纳布啡的围术期应用新进展（综述）

吴 昊 杨 恒

临床上通常使用的经典阿片类药物对消化系统、循环系统、呼吸系统影响明显，围手术期应用安全隐患较多、不良反应的发生率较高。盐酸纳布啡（Nalbuphine hydrochloride）化学结构与氢吗啡酮和纳洛酮极为相似，首次应用于临床约在20 世纪70年代。纳布啡是阿片受体的激动-拮抗剂，起效迅速（5～10 min）[1]，作用维持时间长为3～6 h。对κ受体具有激动作用，对μ受体具有拮抗作用，可同时与阿片受体μ、κ和δ相结合，因此同时具有镇静镇痛以及呼吸抑制的作用，但其与吗啡相比，呼吸抑制作用大大减轻。纳布啡的镇痛效果与吗啡相当，且其成瘾性比吗啡明显减小，临床上可用于中度至重度疼痛的治疗以及预防。目前在临床上被广泛应用于骨科手术、妇科手术、普外科手术、腹腔镜手术及其它手术的术后疼痛治疗，现有的证据表明其是有效、安全的，其缓解疼痛的疗效与吗啡相比未发现有任何区别。此外，纳布啡与吗啡相比较，其在呼吸抑制、恶心呕吐、瘙痒等方面的发生率明显降低。纳布啡代谢的唯一场所是肝脏，大部分经肠道排泄，极少部分经肾脏排泄，其对消化系统和肾功能的不良影响较小，目前临床上少有报道，相较于吗啡及非甾体镇痛药具有明显的优点，比较适合肾功能不全患者的术后镇痛。纳布啡有特殊的作用机制，其提供良好镇痛的同时，不良反应较少，药物成瘾性非常低，当前在临床上较广泛应用于慢性疼痛治疗以及手术后疼痛治疗。本文现就纳布啡在围术期的应用研究进展进行综述。

1 药理特性

纳布啡是一种具有阿片受体激动/拮抗双重作用的镇痛药，可与μ、κ及δ受体相结合，通过激动κ受体而产生镇痛、镇静的作用，同时有致幻作用；对部分μ受体发挥拮抗作用，与μ受体激动剂如吗啡类药物合用时，可有效降低后者产生的呼吸抑制、皮肤瘙痒等副作用的发生[2]。相关研究[3]表明对某些颅脑手术的患者切口局麻药浸润后，静脉联合应用少量纳布啡，在全麻苏醒期具有较好的镇痛、镇静作用，且镇静作用不会过度，其呼吸抑制不良反应小，同时表现为封顶效应。κ受体激动后产生的镇痛作用与μ受体及δ受体激动剂激动后的镇痛作用相类似。而κ受体激动后对机体不会产生兴奋／成瘾的过度，这点与μ受体激动剂尤为不同，因此其对呼吸系统抑制及胃肠道运动功能的抑制影响均较小。其对躯体疼痛及内脏疼痛均可有效改善；可用于多种内脏疼痛的治疗，包括外科手术后的术后疼痛、骨科术后疼痛、妇产科术后的疼痛、胰腺炎痛等。实验研究表明纳布啡与非甾体类具有相似的封顶效应，对呼吸系统的抑制作用轻微。当纳布啡的剂量大于0.3～0.5 mg/kg[4]后，其对呼吸系统的影响不会随纳布啡剂量的增加而相应的加重。

2 作用机制

髓内分布着较高浓度的κ受体，纳布啡经不同的用药途径后主要与脊髓内的κ受体及脊髓上部位的κ3 受体相结合，由此产生镇静和镇痛的作用。纳布啡还可以部分拮抗阿片μ受体，避免了与μ受体相关的不良反应，尤其是呼吸抑制和皮肤瘙痒等。

3 药代动力学

纳布啡可以经肌肉、静脉、硬膜外腔、蛛网膜下腔、皮下等多种途径用药，静脉给药2～3 min起效，肌内或皮下注射＜15 min起效，半衰期3～5 h，作用持续时间长，可用于治疗中至重度疼痛。肌肉或皮下注射纳布啡主要在肝脏被细胞色素P450、CYP3A4 和CYP2C19 代谢，肝脏是唯一的代谢场所，其在肝脏的代谢受年龄和肝血流的影响明显，主要随胆汁排出，小部分经尿液排出。其透过胎盘迅速分布到胎儿/母体比率为1.4。

4 围术期应用

4.1 儿科麻醉 纳布啡具有拮抗μ受体的作用，可在不影响其镇痛效果的基础上逆转其他阿片类药物引起的不良反应，且在呼吸抑制上存在封顶效应，所以其在儿科的应用上具备较大的安全范围。麻醉诱导前给予合适剂量的纳布啡能够降低小儿胃镜检查时丙泊酚的用量，同时对丙泊酚注射痛有缓解作用[5]。纳布啡复合丙泊酚应用在小儿结肠镜的麻醉中，镇痛效果较好的同时，呼吸抑制及苏醒延迟等不良反应发生率要明显低于舒芬太尼复合丙泊酚[6]。张弦等[7]研究表明，与舒芬太尼比较，纳布啡的镇痛作用更长时间，同时苏醒期躁动及术后相关不良反应亦明显降低，更加适合小儿的术后疼痛管理尤其是日间手术。杨宇等[8]研究发现纳布啡超前镇痛联合罗哌卡因局部浸润对小儿术后切口痛效果明显，减轻小儿术后应激及免疫抑制同时能改善免疫功能。所以合适剂量的纳布啡可以安全地应用于小儿围术期镇痛。

4.2 妇产科麻醉 纳布啡的镇痛效果，女性要优于男性，相关作用机制目前尚未完全明确，可能是与雌、孕激素能够增强κ受体激动剂的镇痛效果有关，而这一特点使该药物在妇产科有较大发挥空间。纳布啡作为μ受体拮抗剂，避免了阿片类药物用于术后镇痛所引发的胃肠道不良反应如恶心呕吐、胃排空延迟及便秘等。苟涛等[9]研究盐酸纳布啡注射液用于瘢痕子宫剖宫产术后镇痛的效果较好，可有效地减轻产妇患者手术后的不良反应发生率，安全性较高，纳布啡显著降低血清致痛因子IL-17 可能是其主要的作用机制。此外有研究表明纳布啡与舒芬太尼分别用于剖宫产术后镇痛，其镇痛效果佳及副作用较舒芬太尼组均较少，表明纳布啡安全有效[10]。刘冬等[11]研究表明，纳布啡联合罗哌卡因局部浸润术后镇痛对妇科腔镜手术术后镇痛效果较好，明显降低不良反应的发生率，术后疼痛明显减轻。此外，唐爱平等[12]研究表明，0.4 mg/kg的纳布啡联合1.5 ug/kg的舒芬太尼硬膜外给药用于妇科术后镇痛效果明确。以上的研究表明，纳布啡可以安全的用于妇产科手术麻醉以及术后镇痛，镇痛效果确切，副作用发生率低。

4.3 老年患者麻醉 随着人口老龄化速度加快，更多的老年患者需要手术和舒适化医疗，由于老年人生理机能减退的特点，对手术、麻醉的耐受性均有所降低，围术期出现严重不良反应的概率大大上升，心血管系统及呼吸系统的并发症尤甚。纳布啡对呼吸系统抑制作用弱、镇痛的效果强、对心血管系统不产生直接作用、成瘾性低，逐渐成为临床常用的镇痛药物[13]。纳布啡通过神经中枢抑制疼痛相关反应，同时可阻断手术及术后产生的中枢敏化。有研究表明纳布啡用于老年全髋置换术后镇痛效果理想，降低了其他镇痛药物的用量同时具有适当的镇静，有助于术后睡眠与生活质量的改善[14]；纳布啡用于老年全髋关节手术术后镇痛镇静效果较好，不良反应较少，舒适度高[15-16]。此外，杨恒等[17]研究发现纳布啡0.2 mg/kg复合舒芬太尼用于老年患者手术麻醉的诱导，其麻醉诱导过程血流动力学平稳、降低全麻药物的整体用量、对循环及呼吸系统影响较小，不良反应发生率低，麻醉安全、有效、舒适。

4.4 硬膜外术后镇痛 术后镇痛是麻醉医师重要的临床工作之一。目前临床上常用的硬膜外镇痛方案是低浓度低剂量的局部麻醉药复合小剂量的阿片类药物。硬膜外加用阿片类药物后其止痛效果良好，但恶心呕吐、瘙痒等不良反应的发生率也相应的增加，影响了患者术后恢复及其舒适度。阿片类药物联合低剂量的纳布啡经静脉或硬膜外自控镇痛，可以降低单纯使用阿片类药物的不良反应，同时增强镇痛效果并降低阿片类药物的使用量。纳布啡联合低剂量低浓度局麻药可以应用于泌尿外科前列腺手术术后可以确保镇痛效果同时减轻不良反应[18]，同时可用于下腹部、下肢手术等术后镇痛。

5 不良反应

纳布啡在临床上最为常见的副作用是镇静过度，对呼吸系统疾病患者在应用纳布啡时需要特别慎重。纳布啡不同于其它阿片类药物，没有成瘾性，但对于有成瘾性患者能诱发戒断综合征；此外纳布啡经生理盐水稀释后有轻微的注射痛。

6 小结与展望

纳布啡可以用来减轻阿片类药物的不良反应，同时并不影响其镇痛作用。经静脉或硬膜外给药，对降低阿片类药物导致的皮肤瘙痒非常有效。纳布啡能够有效拮抗吗啡导致的尿潴留，且对其镇痛作用没有影响。在临床应用中要考虑纳布啡的封顶效应，当使用纳布啡或纳布啡联合阿片类药物或纳布啡联合局麻药或纳布啡联合非甾体类药物的给药剂量达到一定程度，增加剂量并不能增加镇痛效果时，应当考虑使用阿片类药物进行镇痛。纳布啡的安全剂量范围大，应用年龄从小儿到老年人均可进行有效镇痛，对临床上各类手术术后镇痛均适用，其不良反应主要为镇静过度及轻度的呼吸抑制，在用于合并呼吸系统疾病的患者时，具体的用量仍需进一步研究。相信在今后的临床应用推广中，纳布啡在各种临床情景下的具体用量会进一步的优化精确，为广大患者提供更精准和舒适的医疗环境。