注射用益气复脉治疗心力衰竭的系统评价再评价

方路敏，王银翠，张 成，左志恒，汤立蓉，和春芳

（1. 云南中医药大学第一临床医学院，云南 昆明 650011；2. 云南省中医医院老年病中心，云南 昆明 650021）

心力衰竭是因心脏结构或功能改变致使心输出量减少或心内压增高，引起机体循环淤血、组织灌注不足的一组临床综合征。常表现为呼吸困难、乏力、水肿等症状[1]。是各种心血管疾病的临床终末期阶段。中医药被广泛用于心力衰竭的治疗[2]，其中，中成药发挥着重要作用，除参松养心胶囊、心宝丸、芪苈强心胶囊、补益强心片、芪参益气滴丸等口服制剂外，还有黄芪注射液、心脉隆注射液及注射用益气复脉等多种静脉注射制剂[3]。注射用益气复脉化裁于生脉散，由红参、五味子、麦冬提纯制成，具有益气复脉、养阴生津的作用，治疗心力衰竭（气阴两虚证）具有良好疗效[2，4]。目前有大量关于注射液益气复脉治疗HF 的临床报道文献，并有一定数量的SR/Meta 分析发表，但证据质量不一，对SR/Meta 分析证据的可靠性产生影响，故现通过对纳入研究的报告质量、方法学质量和证据质量分级进行评价，为临床实践提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：注射用益气复脉治疗HF 随机对照试验的SR/Meta 分析；②研究对象：参照相关诊断标准，西医诊断为心力衰竭，中医证型为气阴两虚证；③干预措施：对照组使用利尿剂、RAAS 抑制剂、β 受体阻滞剂等西医常规治疗，试验组在对照组基础上联合注射用益气复脉；④结局指标：临床有效率、射血分数（EF）、B 型钠尿肽（BNP）、N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心功能疗效、6 min 步行（6WMT）、生活质量评分（MLHFQ）、不良反应等；⑤仅为中、英文文献。

1.2 排除标准 ①不符合纳入标准；②文献不能获取原文、数据不全、重复发表；③会议论文、网状Meta分析等。

1.3 文献检索策略 检索时间自建库至2022 年6月，从维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Date）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane、Embase、Medline 等8 个中英文数据库进行检索；中文数据库采用心衰、心力衰竭、慢性心力衰竭、心功能不全、慢性心功能不全、注射用益气复脉、益气复脉注射液、益气复脉、系统评价、系统综述、荟萃分析和Meta 分析等为关键词，外文数据库采 用Chronic Heart Failure、Heart Failure、Yiqifumai、Yiqi Fumai、systematic review、Meta-analysis 等为主题词，利用OR、AND 进行检索。以EMbase 为例。见表1。

表1 EMbase 检索策略

1.4 文献筛选与数据提取 遵循重复、独立的原则进行，由2 名研究人员、第三方裁定进行文献的筛选，提取第一作者、发表年份、文献量、样本量、干预措施、结局指标、基金支持、方法学质量评估工具、主要结论等基本情况。

1.5 评价方法 所有评价均由2 名研究人员独立完成。

1.5.1 报告质量评价 采用PRISMA 声明[5]进行评价，围绕标题、摘要、前言、方法、结果、讨论、资金支持等7 个部分，共27 个条目，每个条目的完整性分为完全满足，记1 分；部分满足，记0.5 分；不满足，记0 分；总分27 分，评分结果＞21 分报告相对完整，15～21 分报告存在一定缺陷，＜15 分报告严重信息缺陷。

1.5.2 方法学质量评价 采用AMSTAR 2 量表[6]进行评价，共16 个条目，其中关键条目共有7 个，分别为条目2、4、7、9、11、13、15，各条目结果分为满足、部分满足和不满足。按AMSTAR 2 量表[7]进行研究的方法学质量分级，包括高、中、低、极低4 级。见表2。

表2 AMSTAR 2 评分质量等级定义

1.5.3 证据质量评价 采用GRADE 工具[8]对结局指标进行证据质量评价，降级因素包括局限性（偏倚风险）、不一致性（异质性）、间接性（不直接性）、不精确性（随机误差）、发表偏倚等5 个方面，结果分为高、中、低和极低4 级。

2 结果

2.1 文献检索结果 文献初筛共62 篇，经筛选后，最终纳入7 篇。见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究时间年限为2016-2020 年，其中，中文6 项[8-13]，英文1 项[14]，研究类型均为Meta 分析，文献量11～33 篇，研究对象样本量879～3 070 例，除一项研究[12]无基金支持，试验组干预措施均为西药联合注射用益气复脉，所有研究结论均支持西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭可取得更好疗效，2 项[9，11]支持其具有安全性。见表3。

表3 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究分析的质量评价结果

2.3.1 报告质量评价结果 纳入报告质量PRISMA评分在21～25.5 分。见表3。6 研究[8-11，13-14]相对完整，1 项研究[12]存在一定缺陷，其中，在条目5（研究方案和注册）、条目24（证据总结）、条目23（其他分析）大部分或全部研究均不满足，条目8（检索）大部分研究为部分满足，剩余题目大部分或全部研究均为全部满足。见图2。

图2 纳入研究的PRISMA 评分雷达图

2.3.2 方法学质量评价结果 AMSTAR 2 量表评价结果显示，纳入研究的方法学评价4 项研究[8-10，14]为低，3 项[11-13]为极低。见表3。其中，关键条目2 所有研究均不满足，关键条目7 共有3 项[11-13]研究不满足，剩余关键条目4、9、11、13、15 所有研究均满足。见图3。

图3 纳入研究的AMSTAR 2 量表评价结果

2.3.3 证据质量分级结果 对西药联合注射用益气复脉治疗HF 的临床有效率、射血分数、BNP、NTproBNP、心功能疗效、6WMT、MLHFQ 及不良反应等结局指标进行证据质量分级。GRADE 评价结果显示：共涉及32 个结局指标，3 个中级，13 个低级，其余16为极低级。见表4。

表4 纳入研究GRADE 评价结果

2.4 纳入研究分析的结局指标评价结果

2.4.1 临床有效率 6 项研究[8-10，12-14]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的临床有效率，结果表明试验组较对照临床有效率明显提高，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），其中1 项[14]证据质量为中级，3 项[10，12-13]为低级，2 项[8-9]为极低。

2.4.2 射血分数 7 项研究[8-14]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的射血分数，结果表明试验组较对照组EF 值明显改善，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），其中，1 项[10]证据质量为中级，2 项[8，14]为低级，4 项[9，11-13]为极低。

2.4.3 BNP 4 项研究[9-12]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的BNP，结果表明试验组较对照组BNP 明显降低，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），其中1 项[10]证据质量低级，3 项[9，11-12]为极低。

2.4.4 NT-proBNP 5 项研究[8，11-14]评价了西药 联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的NT-proBNP，结果表明试验组较对照组临床NT-proBNP 明显降低，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），其中，2 项[12，14]证据质量为低级，3 项[8，11-12]为极低。

2.4.5 心功能疗效 2 项研究[11，18]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的心功能疗效，结果表明试验组较对照组心功能疗效更高，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），证据质量为低级。

2.4.6 6 min 步行试验 5 项研究[10-14]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭6WMT，结果表明试验组较对照组能提高患者6 min 步行距离，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），其中，1 项为中级，3 项[21]证据质量为低级，1 项为极低。

2.4.7 生活质量评分 仅1 项研究[14]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的生活质量评分，结果表明试验组较对照组生活质量评分更低，且差异均具有统计学意义（P＜0.05），证据质量为低级。

2.4.8 不良反应 2 项研究[9，14]评价了西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭的不良反应，结果不具有统计学意义，提示试验组具有安全性，证据质量为极低级。

3 讨论

心力衰竭属中医“心水病”“心悸”“水肿”等范畴[15]，其中，气阴两虚兼或不兼血瘀证，以益气养阴活血为法，方选生脉散加味，最新指南[3]指出补益强心片、注射用益气复脉、生脉注射液、参麦注射液亦可使用，其中，注射用益气复脉化裁于生脉散，由红参、五味子、麦冬提纯制成，具有益气复脉、养阴生津的功效，可用于治疗急慢性心衰。现代药理学研究表明，其具有改善线粒体功能、抑制心肌重塑、减轻心肌细胞炎性、改善心肌缺血再灌注损伤等作用[16-18]，其纠正心力衰竭可通过抑制蛋白激酶p38（p38 MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK1/2MAPKs）信号通路实现[19]。

系统评价作为循证医学发展的基石，其为临床决策提供了最可靠、最高级别的依据[20]。本次研究对注射液益气复脉治疗HF 的SR/Meta 分析再评价结果显示，试验组较对照组具有良好疗效，且具有安全性，这为注射液益气复脉治疗HF 提供了循证依据，对临床一定的指导作用。但纳入研究在报告质量、方法学质量及证据质量方面均存在不足。

3.1 报告质量 PRISMA 声明评价结果提示纳入研究报告评分均≥21 分，其中，6 项研究报告均相对完整，1 项研究存在一定缺陷。所有纳入研究存在以下缺陷：①在研究方案和注册方面，所有研究均未报道预前计划或在Cochrane 等相关网站进行注册；②在证据总结方面，所有研究均未对某一主要结局指标进行证据质量评级；③在文献检索方面，仅1 项研究对灰色文献进行检索；④在其他分析方面，仅3 项研究对有异质性的结果进行亚组分析、敏感分析。故为进一步规范撰写系统评价，今后作者应注意遵循PRISMA 声明内容。

3.2 方法学质量评价 AMSTAR 2 量表评价结果显示，4 项研究为低，3 项为极低。其中，关键条目2、7 及非关键条目3、10、12、14 存在较显著问题，影响了方法学质量。主要问题如下：①所有研究均未报道预前方案及注册；②3 项研究未说明排除文献的理由；所有研究未解释纳入的研究设计类型；所有研究均未报道纳入研究的资金来源；③3 项研究未说明偏倚风险的影响；④4 项研究未对具有异质性的结局指标进行亚组分析、敏感分析或者进行描述性的分析。以上这些存在的问题都对系统评价产生了一定偏倚风险。

3.3 证据质量分级结果 GRADE 评价结果显示，32个结局指标中3 个为中级，13 个为低级，其余16 个为极低级。所有结局指标均因存在局限性（即偏倚风险）而降级，其中周丽等[9]研究因偏倚分析较大，而在结局性上降2 级，剩余原因多与纳入研究的时间、注射用益气复脉的剂量、疗程等因素有关；所有结局指标均为直接反应，故不存在间接性；部分结局指标存在不精确性，主要因为样本量较小而置信区间较宽；大部分结局指标使用了漏斗图等工具进行发表偏倚评估，其结果提示大部分存在一定的发表偏倚。

3.4 本研究存在的不足 研究具有明显的主观性，虽然有多人对数据进行核查及评价结果讨论，但由于研究者间存在一定循证知识差异等，导致了实际情况仍存在一些偏差；由于注射用益气复脉为我国自主开发药物，报道文献也多为中、英文文献，本次研究仅纳入中、英文文献，存在文献检索不全可能；未对心衰的全部结局（如心输出量等）指标进行再评价。

4 小结

综上所述，本次评价结果提示西药联合注射用益气复脉治疗心力衰竭较单用西药治疗在改善临床有效率、EF、BNP、NT-proBNP、心功能疗效、6WMT、MLHF 等方面具有一定的优势，不良反应方面无明显差异，说明联用注射用益气复脉治疗心力衰竭具有一定的疗效，且安全。但由于纳入研究均未报道预前方案及注册等导致的方法学质量偏低，证据质量总体也偏低，以及本次研究存在的局限性，故上述结论仅提供一定的参考，需未来进一步研究，以期为注射用益气复脉治疗心力衰竭提供更佳的循证证据。