血浆半乳糖凝集素-3与房颤左心耳重塑和血栓形成的关系

赵倩,汤政德,王长谦,张绘莉,卓杨

上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科,上海 200011

房颤是临床常见的心律失常类型,房颤患者心源性卒中和死亡风险,分别是非房颤患者的5倍和3倍[1]。左心耳血栓是房颤血栓栓塞的主要来源。房颤从阵发性进展到持续性或永久性的过程中,还伴随着左心耳结构和功能的重塑[2-3]。除了左心耳重塑,心房纤维化是房颤的另一个重要结局,也是房颤永久化和血栓形成可能性的病理基础[4]。β半乳糖苷结合凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)由活化的巨噬细胞产生,参与了促纤维化的过程,与心衰的发生、心肌纤维化和心脏重塑密切相关[5-6]。近来研究表明血清Gal-3作为心肌纤维化的生物标志物与各临床类型房颤患者心房纤维化相关[7],并可预测心脏外科术后房颤的发生[8],其血浆浓度升高与阵发性房颤向持续性房颤进展显著相关[9],而此过程中血清Gal-3与左心耳重塑和血栓形成的关系,目前尚不明确。因此,本研究拟通过食道超声评估房颤患者左心耳的结构和功能,并观察这些指标与血浆Gal-3水平的关系,以及Gal-3在预测房颤左心耳血栓形成方面的临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究入选了2015年1月—2017年2月在上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科住院的153例非瓣膜性房颤患者,其中,阵发性房颤患者58例,持续性房颤患者55例,永久性房颤患者40例。所有患者均行经胸超声心动图(TTE)和经食道超声心动图(TEE)检查。本研究经上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理审查委员会审查批准(伦理号为2016-118-T67)。

1.2纳入和排除标准纳入标准： (1)符合心房颤动诊断标准; (2)年龄≥60岁; (3)可耐受经食道超声心动图检查; (4)患者对知晓本研究并签署知情同意书。符合上述所有标准的病例纳入本研究。排除标准： (1)急性冠脉综合征; (2)肝或肾衰竭(肌酐清除率<30 mL ·min-1); (3)慢性炎症或肿瘤性疾病; (4)拟行急诊手术; (5)既往有心脏起搏器安装史、感染性心内膜炎或有心脏手术史。符合上述任意1项者不纳入本研究。

1.3超声心动图和食道超声检查采用Philips iE Elite型彩色多普勒超声诊断仪,配备S5-1探头,频率1～5 MHz; X7-2经食道超声探头,频率2～7 MHz。受试者禁食禁水6 h,连接同步心电图,左侧卧位,先行经胸超声心动图检查,测定左心房(LA)内径和容积、左心室(LV)内径、 LV室壁厚度、左心室射血分数(LVEF)和E / e’。然后,利用1%利多卡因局部麻醉咽部后,将X7-2t探头送入食道,在食管中段调节角度充分观察左心耳,仔细判断是否存在左心耳血栓以及自发超声显影(SEC)程度,采集5个心动周期图像。

如图1所示,分别在0 °、 45 °、 90 °、 135 ° 4个角度充分显示左心耳切面,测量左心耳开口内径和深度。0 °时从左冠状动脉到左上肺静脉缘下方2 cm处测量左心耳开口内径, 45 °、 90 °、 135 °时从二尖瓣(MV)环的顶部到左上肺静脉缘下方2 cm处测量测量左心耳开口内径,取4个角度测量值的均值。从左心耳开口线至底部的最大距离为左心耳深度,取4个角度测量值的均值。左心耳开口内径和深度在5个连续的心动周期内测量,并计算其平均值。

(1)脉冲多普勒：应用脉冲波多普勒,在左心耳入口内0.1～0.3 cm中央处取样,检测左心耳排空峰值血流速度。左心耳排空峰值流速取5个连续心动周期的平均值。(2)组织多普勒评估左心耳心肌收缩期峰值速度：应用组织多普勒,分别在左心耳内侧壁和外侧壁中央部测量左心耳心肌收缩期峰值速度, 2者的均值即为1个心动周期的收缩峰值速度。左心耳心肌收缩期峰值速度取5个连续心动周期的平均值。(3)自发超声显影(SEC)的程度判断：通过仔细观察调整的增益设定,将自发超声显影(SEC)分为以下4个等级： 0：无回声; 1+：轻度(高增益情况下部分左心房可见极少量回声信号); 2+：中度(整个心动周期中均有较强回声旋转); 3+：严重(强回声密度,在LAA中非常缓慢地旋转,通常在左心房内有相似回声)[11]。

注： 在4个角度(0 °、 45 °、 90 °和135 °)测量左心耳开口内径和LAA深度。A,左心耳(LAA)的大小; B, LAA血栓形成。图1 经食道超声心动图

1.4Gal-3水平的测定适量采取患者空腹外周血,使用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血浆样品中的Gal-3水平,组间和组内变异系数分别为6.1%和3.6%。

2 结果

2.1基线特征不同类型的房颤患者之间,大多数基线特征差异无统计学意义。与阵发性房颤患者相比较,持续性或永久性房颤的病人的CHA2DS2VASc评分、既往卒中史的比例和BNP水平明显升高,口服抗凝剂(包括华法林、达比加群酯或利伐沙班)的比例也较高。见表1。

2.2超声心动图特征如表2所示,阵发性房颤患者的LA直径、 LA容积、 LVEDD、 LA射血分数、 LV射血分数和E / e’,与持续性或永久性房颤组相比,均存在显著差异。永久性房颤患者的LA直径、 LA容积和LVEDD,较持续性房颤组明显增加。

如表2所示,食道超声显示与阵发性房颤相比,持续性或永久性房颤患者左心耳开口内径和深度较大, SEC程度较高, LAA收缩期峰值血流速度和LAA心肌收缩期峰值速度较低,且差异具有统计学的显著性。将持续性房颤与永久性房颤2组进行比较,除LAA深度外,其他反映LAA形态和功能的参数无显著差异。另外,本研究经食道超声检查共发现22例LAA血栓形成。其中,阵发性房颤组2例,持续性房颤组11例,永久性房颤组9例。持续性房颤患者(20%)或永久性房颤患者(22.5%)左心耳血栓的患病率显著高于阵发性房颤患者(3.45%,P均<0.01)。

2.3血浆Gal-3水平如表2所示,持续性AF患者或永久性AF患者的血清Gal-3水平,均明显高于阵发性房颤患者(P<0.01)。永久性房颤组血清Gal-3亦显著高于持续性房颤组(P=0.018)。

2.4血浆Gal-3水平和超声心动图各参数之间的关系多元线性回归分析显示,血浆Gal-3水平升高与LA容积增大、 LA 射血分数降低、 LAA峰值血流速度下降、 LAA血栓形成密切相关(P<0.01)。见表3。

表2 经胸超声心动图、经食管超声心动图和血浆Gal-3水平

表3 血浆Gal-3水平与LA/LAA超声心动图参数之间的多元线性回归分析

2.5LAA血栓形成的危险因素分析如表4,通过模型1和模型2对LAA血栓形成的危险因素进行Logistic回归分析。模型1主要包括单变量分析中P值≤0.10的临床变量。模型2主要包括常规LAA超声心动图参数,由于Gal-3与LAA超声心动图参数存在较强相关性,因此未纳入在模型2中。多变量Logistic分析显示,血清Gal-3水平、 CHA2DS2VASc评分, LAA深度、 LAA TDI峰值速度是LAA血栓形成的独立危险因素。

3 讨论

大量研究[2-3, 10-11]显示,随着房颤进展, LA和LAA的结构和功能亦随之变化。本研究发现,与阵发性房颤相比,持续性或永久性房颤患者LA、 LAA开口内径和深度增大, LA和LAA的收缩功能减退。持续性和永久性房颤2组患者相比,除LA内径、 LA容积和LAA深度外,大多数超声心动图参数差异无统计学意义。这些结果提示,在房颤从阵发性进展到持续性或永久性的过程中, LA容积逐渐增加, LAA深度增加,同时伴随着LAA收缩功能减退,但是LAA开口内径可能变化不大。

除了左心房和左心耳重塑,心房纤维化是房颤的另一重要病理变化[1]。心房纤维化可能与房颤患者左

表4 房颤LAA血栓的多变量logistic回归分析

心耳血栓和心源性卒中发生密切相关[12-13]。本研究发现,与阵发性房颤患者相比,持续性房颤或永久性房颤患者血清Gal-3水平显著升高,高水平的Gal-3与LA和LAA重塑密切相关。多因素Logistic回归分析显示,血清Gal-3水平、 CHA2DS2VASc评分、 LAA深度和LAA心肌峰值收缩速度均是房颤LAA血栓形成的独立危险因素。因此Gal-3可能成为AF患者心源性卒中危险分层和预后的潜在生物标志物。

一系列基础研究为血浆Gal-3水平与房颤相关性提供了生物学证据。传统的AF危险因素(如高血压,冠状动脉疾病和糖尿病)刺激巨噬细胞释放Gal-3, Gal-3转而促进心肌组织炎症细胞的聚集和活化,并诱导成纤维细胞活化和增殖,进而导致心脏重塑和纤维化,心肌细胞功能障碍,最终导致房颤[5, 14]。房颤的发生进一步刺激了巨噬细胞的活化,进而产生恶性循环,引起慢性房颤患者血浆Gal-3水平显著升高。

此外,本研究尚存在一定的局限性。由于本研究是一个单中心、小量样本的观察性研究,后续需进行更大规模的多中心研究。其次,尽管本研究发现血清Gal-3水平与房颤病人LAA血栓形成有关,由于血栓栓塞的发生受许多因素如年龄、高血压和糖尿病的影响,即使存在LAA血栓也并不一定发生心源性血栓栓塞, Gal-3水平在评估血栓栓塞事件发生率方面的预测价值尚不明确,需在更大的人群中进行前瞻性研究。

总之,本研究证明了房颤从阵发性进展到持续性或永久性的过程中存在左心耳结构和功能的重塑,并伴有血清Gal-3水平的升高。Gal-3水平与房颤LAA重塑密切相关,血浆Gal-3水平可能是LAA血栓形成的独立预测因子之一。Gal-3可能成为房颤人群进行血栓栓塞风险和预后评估的潜在生物标志物。