世界卫生组织2022 年全球结核病报告要点解读

高静韬 刘宇红

1 首都医科大学附属北京胸科医院， 北京 101149；2 北京市结核病胸部肿瘤研究所， 北京 101149

2022 年10 月28 日，WHO 发布了《2022 年全球结核病报告》（以下简称 “2022 年报”）[1]。 相较于《2021 年全球结核病报告》，2022 年报有两大不同：其一，开篇关于终止结核病策略2020 年里程碑目标实现进度变更为2025 年里程碑目标实现进度，即到2025 年结核病发病率较2015 年下降50%， 结核病死亡数较2015 年下降75%， 因结核病导致家庭灾难性支出的患者为“零”；其二，“新型冠状病毒感染疫情（以下简称“新冠疫情”）对结核病防控影响及应对”这一章节从年报中退出，该章节于2020 年报首次出现，并在2021 年升级为“WHO 关于新冠疫情对结核病防控的应对指南”。 新冠疫情的大流行使得全球结核病防治工作遭遇前所未有的挑战， 全球各国新冠与防痨并举， 通过不同维度采取措施最大限度减少其对结核病的影响，确保结核病诊断、治疗和预防服务的连续性。 现将2022 年报中的关切要点总结如下。

一、全球结核病疫情负担

1. 2021 年估算结核病发病情况

2021 年， 全球估算1 060 万新发结核病例，较2020 年增加4.5%， 其中成年男性599 万例， 女性345 万例，0~14 岁儿童116.6 万例。 从WHO 六大区域分布来看，东南亚区域（482 万，45%）、非洲区域（246 万，23%）和西太平洋区域（189 万，18%）新发病例数占比较高。 全球30 个结核病高负担国家估算发病数占全球估算发病总数的87%， 其中居前8位的国家占全球估算发病总数的2/3， 分别是印度（300 万，28.3%）、印度尼西亚（96.9 万，9.1%）、中国（78 万，7.4%）、 菲律宾（74.1 万，7.0%）、 巴基斯坦（61.1 万，5.8%）、尼日利亚（46.7 万，4.4%）、孟加拉国（37.5 万，3.5%）和刚果共和国（30.5 万，2.9%）。

2021 年全球结核病发病率未延续此前多年的下降趋势，较2020 年增长3.6%，达到134/10 万，防控形势不容乐观。 各国结核病发病率相差较大，2022 年报中覆盖的215 个国家/地区中21.9%的国家/地区发病率低于10/10 万，它们已达到终止结核病流行的目标。 多数结核病高负担国家结核病发病率在 （150~400）/10 万不等， 还有5 个国家包括中非、加蓬、莱索托、菲律宾和南非均高于500/10 万。2015—2021 年全球结核病发病率累计下降10%，仅为终止结核病首个里程碑目标 （2020 年发病率较2015 年下降20%） 的一半。 从全球各区域来看，WHO 欧洲区域和非洲区域已达到上述里程碑目标，2015—2021 年，这两个该区域发病率累计下降分别为25%和22%；东地中海区域、东南亚区域和西太平洋区域在2015—2021 下降速率不甚理想，累计下降分别为5.3%、11%和2.3%；美洲区域更为严峻，同期发病率不降反升9.4%。 从国家层面来看，全球30个结核病高负担国家中，包括埃塞俄比亚、肯尼亚、莱索托、纳米比亚、南非、赞比亚和坦桑尼亚在内的7 个国家已先行达标，3 个摘掉高负担帽子、 被列入全球结核病观察国的柬埔寨、 俄罗斯和津巴布韦也已达标，而多数结核病高负担国家距2020 年里程碑目标实现尚有较大距离。

2. 2021 年估算结核病死亡情况

全球结核病估算死亡数在2019—2021 年持续上升，分别有140 万、150 万和约160 万人死于结核病，其中HIV 阳性患者因结核病死亡的例数为18.7万，HIV 阴性患者为140 万。全球结核病死亡人数主要来源于印度、印度尼西亚、缅甸和菲律宾。 从结核病总体死亡趋势来看，2015—2021 年， 全球结核病死亡数下降了5.9%，仅为终止结核病策略首个里程碑（2020）目标的1/6。 从全球各区域来看，非洲区域死亡数递降最快，2015—2021 年累计下降了26%，距离终止结核病里程碑目标（2020 年死亡数较2015年下降35%）最近。 欧洲区域2015—2021 年累计下降了21%。 从国家层面来看，30 个结核病高负担国家中6 个国家（肯尼亚、莫桑比克、孟加拉国、乌干达、赞比亚和坦桑尼亚）已达到里程碑目标，3 个摘掉高负担国家帽子的观察国中仅俄罗斯实现终止结核病的里程碑目标。

3. 2021 年耐药结核病负担

2021 年， 全球估算新发耐多药结核病/利福平耐药结核病（multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR/RR-TB） 患者约45 万例，较2020 年的43.7 万例增长了3.1%。 估算全球3.6%的新患者和18%的复治患者为MDR/RR-TB， 而不同区域， 新患者与复治患者中MDR/RR-TB 比例差异巨大， 新患者中的比例从不足4%（非洲地区）到26%（欧洲地区）不等，复治患者中从7.9%（地中海地区）到57%（欧洲地区）不等。 MDR/RR-TB 发病数居前3 位的国家是印度 （11.9 万，26%）、俄罗斯（3.8 万，8.5%）和巴基斯坦（3.6 万，7.9%）， 我 国MDR/RR-TB 估 算 发 病 数 为3.3 万（7.3%），居第4 位。 2021 年全球约有19.1 万例患者因MDR/RR-TB 死亡。

二、全球结核病的登记报告和治疗情况

1. 全球结核病登记报告情况

受新冠疫情的影响，2020 年全球登记报告结核病患者580 万，较2019 年降幅达18%，倒退至2012年水平，2021 年回升至640 万， 但仍远低于疫情前水平， 说明未确诊及未治疗的结核病患者数有所增加， 导致因结核病死亡人数增加， 因此加大患者发现，尤其开展关口前移、主动施策是提高患者登记报告情况的重要举措。 WHO 六大区域中，登记报告数较2019 年降幅较大的是东南亚区域和西太平洋区域，2020 年、2021 年两大区域下降数占全球下降总数的84%和99%。 从国家层面看，相较于2019 年，2020 年登记报告下降总数的90%集中于10 个国家，其中印度占41%，印度尼西亚占14%，菲律宾占12%。 2021 年登记报告下降总数的90%集中于印度、 中国、 印度尼西亚、 菲律宾和缅甸5 个国家。WHO 根据新冠疫情对患者发现与登记报告工作的影响，将30 个结核病高负担国家及3 个结核病观察国划分为A~F 组，具体情况见表1。

表1 结核病高负担国家及结核病观察国因新型冠状病毒感染疫情对患者登记报告工作影响分组情况

2. 全球结核病治疗覆盖情况

结核病的治疗覆盖率指在规定年份发现并进行治疗的新发及复发患者例数占同年估算的结核病发病例数的比例。 如前所述， 全球登记报告的新发例数较2020 年有所回升， 而估算发病数增加幅度小，因此2021 年结核病的治疗覆盖率为61%， 较2020年的58%有所改善，但较2019 年的69%下降明显，其中美洲最高达到69%，东地中海最低为58%。 在30 个结核病高负担国家中，孟加拉国、巴西、中国、乌干达和赞比亚治疗覆盖水平较高， 而治疗覆盖率不足50%的国家包括中非共和国、尼日利亚、加蓬、印度尼西亚、莱索托、利比里亚、蒙古、缅甸、菲律宾和越南。 根据联合国大会结核病防治问题高级别会议2022 里程碑目标，2018—2022 年要治疗4 000万例结核病患者，截至2021 年底，全球合计治疗了2 630 万例患者，仅完成5 年目标的66%；更为令人担忧的是儿童及青少年患者，2021 年全球15 岁及以上患者治疗覆盖率为63%， 而0~14 岁患者仅为38%。 2018—2021 年全球累计治疗儿童患者190万， 仅完成联合国大会结核病防治问题高级别会议确定的5 年目标的54%。

2021 年全球有161 746 例MDR/RR-TB 患者纳入治疗， 较2020 年的150 469 例增加7.5%， 但较2019 年的181 533 例明显下降了11%， 占2021 年估算45 万例发病数的1/3。2018—2021 纳入治疗的MDR/RR-TB 患者合计648 953 例，仅为联合国大会结核病问题高级别会议承诺的5 年目标（2018—2022 年发现并治疗150 万例耐药患者） 的43%；儿童MDR/RR-TB 患者同期累计发现并治疗17 715例， 仅达到2018—2022 年5 年目标 （发现并治疗11.5 万例儿童耐药患者）的15%。2021 年，MDR-TB/RR-TB 治疗覆盖率较低的10 个国家为中国、 刚果民主共和国、印度、印度尼西亚、尼日利亚、巴基斯坦、菲律宾、俄罗斯、南非和越南，提高上述国家耐药结核病的诊断能力和治疗可及性， 才能提高整体MDR/RR-TB 治疗覆盖率。

3. 全球结核病治疗转归

2020 年（数据来源于2020 年的治疗队列）全球登记报告的新发和复发肺结核患者的治疗成功率为86%，该数值与2019 年一致，反映出新冠疫情期间患者治疗质量得以持续保障， 其中0~14 岁儿童治疗成功率为88%。2019 年（数据来源于2019 年的治疗队列） 全球MDR/RR-TB 患者治疗成功比例为60%，较2018 年的59%略有提高。

三、全球结核病领域研究和创新进展

2000—2021 年，随着不断更新的技术、药物和治疗方案，全球共7 400 万例结核病患者从中获益。WHO 强调，结核病研究和创新药物的研发对于降低结核病发病率和死亡数的全球结核病目标至关重要， 并呼吁各国履行在联合国大会防治结核病问题首次高级别会议上的承诺，在2018—2022 年每年投入20 亿美元用于结核病的研究和创新。

诊断技术方面， 产品及方法研发管线进一步扩张。2022 年全球3 款新型基于结核分枝杆菌抗原皮肤试验产品被推荐用于诊断结核感染[2]，分别是安徽智飞龙科马生物制药有限公司的C-TST、 印度血清研究所的C-Tb 和俄罗斯JSC Generium 的Diaskintest。 一项Meta 分析显示，C-TST 的灵敏度为86.06%，C-Tb 的灵敏度为74.52%，Diaskintest 的灵敏度为91.18%[3]。 2023 年WHO 即将对3 个来自法国及英国的直接从痰样本中检测结核分枝杆菌耐药性的靶向测序产品、1 个来自于美国的基于培养的药敏试验产品和3 个来自美国和韩国的检测结核感染的IFN-γ 释放试验产品进行评估。2022 年来自印度、 韩国及荷兰的基于人工智能的计算机辅助胸部影像学筛查产品获得WHO 推荐。

新药与抗结核治疗新方案方面，现有26 种药物处于Ⅰ~Ⅲ期临床试验阶段，其中处于Ⅲ期、针对耐药结核病治疗新方案的临床试验6 项， 针对敏感结核病治疗新方案3 项，针对潜伏感染治疗新方案11项。 对于MDR/RR-TB 治疗，从孟加拉方案[4]到STREAM第一阶段9 个月标准短程方案[5]，再到第二阶段6个月短程方案优效性结果发布[6]，从Nix-TB[7]到ZeNix[8]三药6 个月方案，从TB-PRACTECAL[9]到NExT[10]研究验证的新组合方案，短短12 年时间，耐药结核病的治疗伴随着新药的衍生、不同药物组合的验证和推广，简单、安全、有效、短程、经济的方案以更高证据质量加快指南与实践的迭代，加速了终止结核的步伐。

疫苗研发方面，目前全球有16 种正在进行临床试验的候选疫苗，其中4 种处于Ⅰ期临床试验阶段，包括3 种mRNA 疫苗 （Adhu5Ag85A、TB/FLU-01L和TB/FLU-04L）和1 种分枝杆菌活疫苗（BNT164）；8 种进入Ⅱ期，主要为添加佐剂的蛋白亚单位疫苗，其中以M72/AS01E 为代表，该候选疫苗的Ⅱb 期研究结果显示其可减少54%的潜伏结核感染者进展为活动性肺结核， 且具有持续的特异性免疫应答和良好的安全性[11]；4 种进入Ⅲ期临床试验阶段, 其中处于研发最前列的是VPM1002，该疫苗为基因修饰的减毒活疫苗， 通过在疫苗中添加李斯特菌产生的致孔蛋白（李斯特菌溶血素O）基因，当结核分枝杆菌被免疫细胞吞噬形成吞噬小体后， 李斯特菌溶血素O 可再吞噬小体膜上穿孔， 将VPM1002 来源的分子释放，使其提呈在细胞表面，诱导CD8+T 细胞攻击受感染细胞[12]。 在第53 届全球肺部健康大会上， 南非Churchard 等指出2 年间全球研发新冠疫苗186 个，其中已完成临床试验并获批应用的达13种，处于Ⅳ期阶段6 种Ⅲ期阶段20 种；而对于结核病，100 年来共研发结核病疫苗仅24 个， 当前在用的仅有距今100 年历史的卡介苗， 且多数处于临床前或Ⅰ~Ⅱ期，仅有4 种正处Ⅲ期阶段，无疫苗处于Ⅳ期。 对于结核病疫苗研发滞后的现状， 全球已开启行动， 由欧洲发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP）连同WHO 在欧盟的资助下发起并绘制了全球结核病疫苗研发路线图，其目的是支持、帮助全球疫苗研发方、利益攸关方建立可行的近、中、远期的研发里程碑，通过不断丰富疫苗研发管线，加快疫苗临床研究。

四、WHO 2022 年度全球结核病指南更新情况

2022 年4 月22 日，WHO 发布 《整合版指南模块二：筛查：结核病的症状筛查》操作手册[13]；2022年5 月24 日发布《整合版指南模块四：药物敏感性结核病治疗》[14]及其配套操作手册[15]，主要变化为基于对S31/A5349[16]及SHINE[17]研究数据的评估，WHO 建议12 周岁及以上药物敏感肺结核患者使用由异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺组成的4个月方案治疗； 非重症且无MDR/RR-TB 疑似或确诊证据的3 月龄至16 周岁儿童和青少年使用4 个月2HREZ/2HR 治疗方案。 这意味着历时40 余年的敏感结核病6 月经典疗程走入短程时代。 2022 年7月11 日，WHO 发布《整合版指南模块四：治疗：患者关怀与支持》[18]及其配套操作手册[19]，介绍了通过社会支持、 治疗管理和数字健康技术等多种干预措施开展以患者为中心的关爱活动；2022 年9 月21 日发布《整合版指南模块五： 儿童和青少年结核病管理》[20]及其操作手册[21]，重点更新了儿童和青少年结核病患者采用Xpert Ultra 作为初始诊断及利福平耐药检测工具，非重症患儿可采用4 个月治疗方案、6 周岁以下MDR/RR-TB 患儿可采用含贝达喹啉的治疗方案、3 周岁以下MDR/RR-TB 患儿可采用含德拉马尼的治疗方案及应用去中心化、 以家庭为核心的患者关怀模式；2022 年4 月4 日发布 《基于结核抗原的皮肤试验诊断结核感染快速通报》[22]，WHO向国家级结核病防治规划和其他利益相关者告知关于使用基于结核分枝杆菌抗原的皮肤试验（TB antigen-based skin tests for the diagnosis of TB infection ,TBST） 检测结核分枝杆菌感染的主要发现,评估结论指出，TBST 的准确性高、安全性好，有较高的成本效益、 可接受性和可行性。 但现有评估证据的数量和质量参差不齐， 一定程度上限制了研究结果的准确性；2022 年9 月30 日发布《整合版指南模块三：诊断：结核感染检测》[2]及其配套操作手册[23]，推荐WHO 新批准的3 个基于结核分枝杆菌抗原的的皮肤试验用于诊断结核感染；2022 年5 月2 日发布 《耐药结核病治疗重大变化快速通报》[24]后；2022 年12 月15 日发布《整合版指南模块四：耐药结核病治疗》[25]及其配套操作手册[26]，主要更新内容为WHO 基于对TB-PRACTECAL[9]和ZeNix[8]临床研究数据的评估，建议15 周岁及以上既往无贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺暴露史（定义为药物暴露＞1 个月）的MDR/RR-TB 患者可采用贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600 mg）和莫西沙星组成的6 个月的方案替代9 个月或长程（＞18 个月）治疗方案。 在已知氟喹诺酮类耐药情况下，推荐不联用莫西沙星，而采用贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600 mg）三药方案治疗6 个月。

五、结语

2022 年报对全球结核病防控现状、面临的挑战与下一步重点作出了清晰的梳理、指明了方向，在终止结核病的道路上，全球各国是命运共同体，唯有团结协作才能应对包括结核在内的各种全球性公共卫生风险和挑战。 同时，面对循证依据的快速迭代，如何因地制宜、 综合研判我国结核病诊疗现状和人群数据， 坚持以患者为中心将国际指南落地才是将知识转化为积极、有效行动，践行“人民至上，生命至上”价值理念的体现。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突