不同辅助生殖技术及子代性别与出生缺陷的关系

梁玉玲，董悦芝，孙致敏，杨 丽

(郑州大学第一附属医院生殖医学中心,河南 郑州 450000)

据世界卫生组织估计,全球约有480万对不孕夫妇,生育问题造成了严重的社会、人口和医学问题[1]。随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的飞速发展以及三孩政策的开放,越来越多的不孕夫妇选择接受ART助孕治疗。据国际监测辅助生殖技术委员会年度报告,从2010年至2014年,76个国家及地区的新鲜周期移植数和冷冻周期移植数分别增加了37.3%和67.5%[2]。随着ART的广泛应用,越来越多的人开始关注其安全性,治疗过程中外源性激素的大量使用、配子的显微操作以及胚胎的体外培养和冻融等人为干预措施均可能影响胚胎的正常发育,导致子代出生缺陷的发生[3]。目前,关于ART与出生缺陷的关系尚无定论,一项纳入56项研究的荟萃分析结果显示,相较于自然妊娠(naturally conceived,NC),通过体外受精(invitrofertilization,IVF)或卵胞浆内单精子注射技术(intracytoplasmic sperm injection technology,ICSI)出生的子代出生缺陷的风险更高,但IVF与ICSI的出生缺陷比例比较差异无统计学意义[4]。最近一项研究表明,先天缺陷的风险与ART本身无直接关系,但与遗传、父母自身情况及环境因素有关[5]。基于此,本研究旨在探讨不同ART及子代性别与出生缺陷的关系,以期为进一步阐明ART的安全性提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月至2021年12月于郑州大学第一附属医院生殖医学中心接受ART助孕治疗后获得的围产儿为研究对象。病例纳入标准:(1)孕周满28周至产后7 d;(2)活产、死产及因出生缺陷而行引产者;(3)父母不孕且符合辅助生殖治疗适应证;(4)父母接受IVF、ICSI、夫精人工授精(artificial insemination by husband,AIH)/供精人工授精(artificial insemination by donor,AID)、冷冻周期(frozen-embryo transfer,FET)助孕治疗。排除标准:(1)父母双方任何一方有染色体异常者;(2)母亲孕期有严重并发症者。本研究共纳入34 626例围产儿,根据父母采用的助孕方式将围产儿分为IVF组(n=12 449)、ICSI组(n=4 680)、冻融胚胎移植(frozen thawed embryo transfer,FET)组(n=13 888)和AIH/AID组(n=3 609);另根据性别,将围产儿分为男婴组(n=18 018)和女婴组(n=16 608)。本研究获医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法通过电话或门诊问诊的方式对围产儿出生情况进行随访。依据《疾病和有关健康问题的国际统计分类》[6]统计出生缺陷情况及出生缺陷类型,并计算出生缺陷发生率。出生缺陷发生率=出生缺陷患儿数/总围产儿数×100%。

1.3 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行统计学分析,计数资料以例数和率表示,组间比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2017～2021年出生缺陷发生率变化本研究纳入的34 626例围产儿中,出生缺陷患儿295例,总出生缺陷率为85.20/万。2017～2021年每年出生缺陷率分别为83.27/万(55/6 605)、95.01/万(64/6 736)、92.68/万(69/7 445)、87.50/万(59/6 743)、67.63/万(48/7 097)。2017～2021年每年出生缺陷率比较差异无统计学意义(χ2=3.925,P>0.05)。

2.2 不同ART组的出生缺陷发生率比较结果见表1。2017～2021年,IVF组、ICSI组、FET组、AIH/AID组出生缺陷发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不同ART组出生缺陷分布情况结果见表2。295例出生缺陷儿中,构成比位居前3位的出生缺陷类型依次为心血管循环系统(27.80%)、骨骼肌肉系统(15.25%)、胃肠消化系统(14.92%)。IVF组、ICSI组、FET组、AIH/AID组出生缺陷类型构成比最高的均为心血管循环系统畸形。

表2 不同ART组出生缺陷分布情况Tab.2 Distribution of birth defects in different ART groups 例(%)

2.4 男婴组与女婴组出生缺陷发生率比较结果见表3。2017～2021年,男婴组与女婴组的出生缺陷发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 男婴组与女婴组出生缺陷发生率比较 Tab.3 Comparison of the incidence of birth defects between the male infant group and female infant group

2.5 男婴组和女婴组出生缺陷分布情况结果见表4。男婴组和女婴组中构成比位居前3位的出生缺陷类型均为心血管循环系统、胃肠道消化系统、骨骼肌肉系统。

表4 男婴组和女婴组出生缺陷分布情况Tab.4 Distribution of birth defects in the male infant group and female infant group 例(%)

3 讨论

出生缺陷是指婴儿出生前,在母体子宫内发生的发育异常,包括身体结构、功能或代谢等异常。有研究显示,从1986年到2014年,我国围产儿出生缺陷发生率从1.28%增长到1.57%,呈上升趋势[7]。出生缺陷为流产和新生儿死亡的主要原因,也是先天残疾的重要原因,不仅给许多家庭带来了沉重的心理负担和经济压力,而且构成了严重的社会问题和公共卫生问题。随着“试管婴儿”出生比例的增加,ART与出生缺陷的关系愈发值得关注。

既往研究认为,IVF中超生理性的激素类药物及胚胎培养液的使用可能会造成表观遗传重编程的紊乱,影响胚胎的分化及发育[8]。美国一项大样本多种族研究表明,ART显著增加了非染色体出生缺陷和子代心血管系统异常的风险[9];此外也有学者认为,经ART治疗后出生的子代出生缺陷比例较高的原因可能是,对这类群体进行了更严格的随访及上报[10]。与传统IVF相比,ICSI进行了配子的有创操作且避开了“自然选择”过程,可能会导致子代遗传异常[11];一项meta分析结果显示,ICSI组子代染色体异常及新发异常的风险远高于IVF组及NC组[12]。FET助孕治疗显著降低了卵巢过度刺激征的发生,且为特殊人群如肿瘤患者保留了生育能力,有效增加了患者的妊娠机会,但冻融过程可能会对卵子及胚胎造成一定程度的损伤。一项为期10 a的队列研究显示,FET并没有增加先天异常的风险,且围产期结局与新鲜移植类似[13]。最近一项纳入12项相关研究的meta分析结果也表明,新鲜胚胎移植和FET在围产期死亡率、新生儿死亡率和新生儿先天畸形发生率方面未见显著差异[14]。人工授精与NC最为相似,模拟了自然受孕的过程。刘广宝等[15]分析了我国使用供精进行ART助孕治疗的子代出生缺陷的情况,共纳入了13篇文献,结果表明,冷冻精液助孕并不会对子代造成不良影响。本研究中,2017～2021年,IVF组、ICSI组、FET组、AIH/AID组出生缺陷发生率比较差异均无统计学意义,与既往研究结果一致[16-17]。虽然本研究显示ART不同助孕方式在子代出生缺陷发生率方面比较差异无统计学意义,但与患者沟通时应向其说明不同技术的适应证,严格按照指征进行选择。

既往不同地区出生缺陷监测报告显示,男性围产儿的出生缺陷发生率均不同程度地高于女性围产儿[18-19],这可能是由于男性性染色体为杂合子,相较于女性缺少等位基因互补的优势。此外,中国人传统认知中对男婴的偏爱可能导致女婴出生率的下降,进而使得女性围产儿出生缺陷发生率较低。本研究中,2017～2019年男婴组出生缺陷发生率高于女婴组,但差异无统计学意义,与之前研究结果相符[20]。既往研究表明,ART通过多种因素影响性别比(即出生时男婴与女婴的比例),如父母年龄、授精方式、移植胚胎阶段、移植胚胎类型和促排卵方案[21],但因样本量限制,本研究未能进一步探究上述因素是否通过影响性别比,从而造成男婴出生缺陷发生率较高。由于性别问题相对敏感,尚未见关于性别比与出生缺陷的大样本研究,未来仍需进一步探究。

有研究表明,2008～2017年河南省围产儿出生缺陷中,先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)的发病率位居首位,且呈逐年上升趋势[22]。本研究结果显示,采用ART助孕治疗出生的子代中,心血管循环系统出生缺陷的构成比最高,且IVF组、ICSI组、FET组、AIH/AID组的出生缺陷类型构成比最高的均为心血管循环系统畸形,与上述研究结果一致,提示采用ART助孕的患者应规律进行产前筛查,尤其是CHD的筛查。ART与CHD 的相关性尚不清楚,可能与采用ART助孕的人群中高龄女性的比例以及双胎妊娠率显著增加有关[23-24]。尽管本研究未分析单胎、双胎与出生缺陷的关系,但近年来许多学者提倡选择性单胚胎移植,从而降低母儿围产期并发症。此外,胎盘功能及生活环境等也与CHD的发生率密切相关,因此,临床医生应加强对患者的健康宣教,适龄婚育、孕期定期产检以及保持健康的生活方式对预防CHD具有重要意义。

综上所述,采用不同ART助孕出生的子代中最常见的出生缺陷类型为心血管循环系统,不同ART及子代性别不会影响子代出生缺陷发生率。本研究为单中心回顾性分析,样本量偏小,且仅随访了新生儿出生时的相关情况,并没有进行后续随访,鉴于部分出生缺陷随着婴幼儿发育才能有临床表现进而被诊断,后续可进行多中心大样本研究,且对子代进行长期随访。