畲医益肾泻浊方对慢性肾衰竭患者肾脏保护作用机制研究

刘小菊 王慧 余军 雷强

[摘要] 目的 觀察畲医益肾泻浊方对脾肾两虚、浊毒内蕴型早中期慢性肾衰竭患者的中医证候、肾功能、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1水平的影响，探讨该方肾脏保护机制。方法 选取2019年6月至2020年12月丽水市中医院收治的早中期慢性肾衰竭的患者80例，采用随机数字表法分为对照组（n=40）和观察组（n=40），对照组给予西医常规治疗，包括生活习惯调整，饮食营养治疗，血压、血糖、血脂管理等，观察组在对照组的基础上加用畲医益肾泻浊方。观察两组患者治疗前后中医证候、肾功能、TGF-β1水平的变化。结果 治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组中医证候积分明显下降且低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，对照组、观察组的总有效率分别为60%、82.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组在改善中医证候的疗效方面优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组CCr高于对照组，SCr、BUN低于对照组，治疗12周后两组CCr、SCr、BUN比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组TGF-β1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组TGF-β1水平低于治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗末期未发生终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），对照组ESRD发生3例，两组均未发生不良反应。结论 畲医益肾泻浊方能缓解患者临床症状，可一定程度降低患者SCr、BUN水平及提高患者Ccr而改善患者的肾功能，同时能一定程度减低TGF-β1水平，可能延缓患者的肾纤维化进程，临床疗效较好且安全，值得临床推广。

[关键词] 畲医益肾泻浊方；慢性肾衰竭；肾纤维化；转化生长因子-β1；肾功能

[中图分类号] R256.5      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.021

Study on the mechanism of She Medicine Yishen Xiezhuo prescription for renal protection in patients with chronic renal failure

LIU Xiaoju1， WANG Hui1， YU Jun1， LEI qiang2

1.Department of Nephrology， Lishui Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lishui 323000， Zhejiang， China；2.Party and Government Office， Lishui Maternal and Child Health Hospital， Lishui 323000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To observe the effects of She Medicine Yishen Xiezhuo prescription on traditional chinese medicine （TCM） syndrome， renal function and transforming growth factor （TGF） -β1 level in patients with early and middle chronic renal failure with deficiency of spleen and kidney and turbidity toxin， and to explore the renal protection mechanism of this prescription. Methods A total of 80 patients with early to mid-stage chronic renal failure admitted to Lishui Hospital of Tradional Chinese Medicine from June 2019 to December 2020 were selected and divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to the random number table method. The control group was given conventional western medical treatment， including lifestyle adjustment， diet and nutrition treatment， blood pressure， blood glucose and lipid management. On the basis of the control group， the observation group was treated with She Medicine Yishen Xiezhuo prescription. The changes of TCM syndrome， renal function and TGF-β1 before and after treatment were observed in the two&nbsp;groups. Results Before treatment， there was no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）; after treatment， the TCM score of the observation group decreased significantly and was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the total effective rate of the control group and the observation group were 60% and 82.50% respectively， the difference was statistically significant （P<0.05）.The observation group was better than the control group in improving the efficacy of TCM syndrome， and the difference was significant （P<0.05）. Before treatment， the differences in creatinine clearance rate （CCr）， blood creatinine （SCr） and blood urea nitrogen （BUN） between the two groups were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， CCr was higher in the observation group than that in the control group， while SCr and BUN were lower than those in the control group. After treatment， CCr， SCr and BUN in the observation group were higher than those in the control group， while Scr and BUN were lower than those in the control group，and after 12 weeks of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference between the TGF-β1 levels of the two groups before treatment （P>0.05）， and after treatment， the TGF-β1 level of the observation group weas lower than that of the treatment group， the difference was statistically significant （P<0.05）. No end stage renal disease （ESRD） occurred at the end of treatment in the observation group， while 3 cases of ESRD occurred in the control group. Conclusion She Medicine Yishen Xiezhuo prescription treatment can effectively alleviate clinical symptoms， improve the renal function of patients by reducing the SCr and BUN levels and increasing the CCr level of patients to a certain extent， and it can also reduce the TGF-β1 level to a certain extent， which may slow down the process of renal fibrosis in patients， with good clinical efficacy and safety.

[Key words] She medicine Yishen Xiezhuo prescription; Chronic renal failure; Renal fibrosis; transforming growth factor-β1; Renal function

慢性肾衰竭（chronic renal failure， CRF）指由各种原因导致的肾功能逐渐衰退，以代谢产物聚集、酸碱失衡、水电解质紊乱等所致的一组临床表现及代谢紊乱的临床综合征[1]。我国CRF发病率逐年增加，严重影响着人类生命健康[2]。现代医学针对早中期CRF以控制血压、血糖、血尿酸、纠正酸中毒及贫血等为主，晚期则以肾脏替代治疗为主。但透析存在失衡综合征等不良反应且费用较为昂贵，而肾移植在诸多医院受肾源和技术准入的限制不能常规开展。可见早中期CRF的干预是延缓本病进展的关键时期，可使大部分患者延缓进入终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）。畲医药是我国民族医药重要组成部分，在早中期CRF干预方面有诸多经验。本研究使用畲医益肾泻浊方治疗脾肾两虚、浊毒内蕴型早中期CRF，临床取得了较好疗效。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年6月至2020年12月丽水市中医院收治的早中期慢性肾衰竭的患者80例，采用随机数字表法分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。诊断标准：参考《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》[3]相关内容，内生肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）在20～79ml/min，持续3个月以上；中医症候符合脾肾两虚、浊毒内蕴证诊断标准[4]。纳入标准：①符合上述CRF的中西医诊断标准；②感染、电解质紊乱、高血压、酸碱平衡失调等并发症或合并症得到有效控制；③年龄18～70周岁，男女不限；④充分告知受试者本研究方案，并在项目知情同意书上签字。排除标准：①3个月内有急性疾病史；②精神病患者；③出血倾向者；④伴有严重其他脏器疾病者；⑤恶性肿瘤等消耗性疾病者；⑥存在研究中的相关药物过敏者；⑦妊娠或哺乳期患者；⑧正在接受激素、免疫抑制剂治疗者。病例剔除和脫落标准：①因主客观因素未按方案执行，不能判断疗效，或资料不全影响疗效判定者；②自行退出临床研究者；③依从性差，或因一些因素不能继续接受试验而自动退出试验者。对照组中，男23例，女17例；年龄37～70岁，平均（53.6±6.5）岁；病程0.5～13年，平均（6.5±0.8）年。观察组中，男20例，女20例；年龄35～70岁，平均（55.1±6.8）岁；病程0.5～15年，平均（6.7±0.8）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经丽水市中医院医学伦理委员会审批[伦理审批号：（2022）临伦审第（LW-030）]。

1.2  方法

对照组给予西医常规治疗，包括生活习惯调整，饮食营养治疗，血压、血糖、血脂管理，纠正贫血及水电解质紊乱。观察组在对照组基础上联用畲医益肾泻浊方（组成：黄芪30g、金蝉花10g、山腊梅叶5g、积雪草30g、姜黄10g、三七粉3g冲服、制大黄3g），1剂/d，由医院煎药中心采用自动煎药机水煎400ml，2次/d，每次200ml，早晚分别送服1.5g三七粉。4周/疗程，共3个疗程。分别于治疗前、治疗4周后、治疗8周后、治疗12周后测定血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），计算肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）。Scr、BUN检测方法：取患者早晨空腹静脉血2ml，4℃离心10min（3000转/min），取上层血清采用日立全自动生化分析仪（检测试剂均来自美康生物科技股份有限公司）用酶法测定，内生CCr计算公式：CCr=[（140－年龄）×体质量（kg）]/[0.818×SCr（μmol/L）]，女性按计算结果×0.85。分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法（检测试剂来自武汉博士德生物工程有限公司）测定血清转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1。

1.3  观察指标

1.3.1  实验室检查  比较两组患者治疗后CCr、BUN、SCr、TGF-β1水平。

1.3.2  中医证候评分  主次症按正常（0分）、轻度（2分）、中度（4分）、重度（6分）的半定量等级计分评价方法打分，舌脉象只记录不计分[4] 。

1.3.3  安全性评估  分别在治疗前及治疗开始后4周、8周、12周对两组患者进行血常规、尿常规、电解质、肝功能检查，记录ESRD和不良反应发生情况。

1.3.4  疗效评价标准[4]  显效：临床症状积分减少≥60%，症状明显减轻；有效：临床症状积分减少≥30%，症状有所减轻；无效：临床症状积分减少<30%，症状基本未减轻或完全未减轻或加重。

1.4  统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，等级资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，采用Ridit非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  中医证候积分比较

治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组中医证候积分均明显下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  中医证候疗效比较

治疗后，观察组在改善中医证候的疗效方面优于对照组，差异有统计学意义（Z=–2.226，P=0.026），见表2。

2.3  CCr、SCr、BUN比较

治疗前，两组CCr、SCr、BUN比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组CCr高于对照组，SCr、BUN均低于对照组，治疗12周后两组CCr、SCr、BUN比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3～5。

2.4  TGF-β1比较

治疗前，两组TGF-β1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组较前下降，对照组较前升高，观察组TGF-β1水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表6。

2.5  ESRD发生率、不良反应发生情况比较

治疗12周结束时，观察组所有患者未发生ESRD，对照组发生3例，两组均未发生不良反应和不良事件。

3  討论

近些年，随着我国人口老龄化程度的不断加深和生活水平的提高，使得高血压、糖尿病、代谢综合征等疾病的患病人数日渐增多，易导致继发性肾病，从而造成CRF患病率和病死率逐年上升[5]。目前临床上主要对CRF的原发性疾病进行治疗，同时排出体内毒素和控制血压、血糖，纠正水、电解质紊乱和酸碱失衡，以延缓肾功能衰竭的进程[6]，但目前CRF的非透析治疗总体效果不理想。

依据CRF临床特征，本病归于中医的“水肿”“溺毒”等范畴，其病理性质为本虚标实。有研究认为CRF病机为脾肾两虚，湿浊毒邪内蕴，耗损气血，阴阳两伤，虚实夹杂，寒热互见，病势缠绵，难以速愈[7]。治疗上应标本同治、补泻同施，治以补脾肾、泄湿浊、解毒活血为主[8]；还有研究认为CRF以“肾虚血瘀为本，湿毒内蕴为标”为主要病机，治疗上主要选用补肾活血和降逆排毒法[9]。可见CRF以脾肾两虚为本，湿、瘀、浊毒内蕴为标，临床上往往要标本兼治，才能取效。畲医益肾泻浊方由黄芪、金蝉花、山腊梅叶、积雪草、姜黄、三七粉、制大黄组成，方中黄芪味甘，为补气要药，具有益气健脾生血，含有黄芪甲苷、黄芪多糖等成分，具有抗炎症反应、抑制氧化应激、减轻肾纤维化、改善贫血、抑制系膜增生等作用[10-12]。金蝉花性味甘寒，能益气养阴，补脾益肾，王宇凰等[13]研究发现蝉花提取物HEA能抑制体内TGF-β1/CTGF通道来改善肾脏纤维化，还可通过NRK-49F中TGF-β诱导的成纤维细胞活化，并通过核因子-κB和TGF-β/Smad细胞信号通路抑制炎症缓解肾间质纤维化；山腊梅叶是畲乡民间应用最广泛的中草药之一，具有健脾消食、解暑化湿等作用，并能增强机体免疫，改善CRF伴随的脾胃虚弱症状；积雪草能清热解毒，化瘀消癥，缓解肾内的微型癥积。张敏等[14]研究发现积雪草有抗纤维化、抗炎及调节免疫等作用；姜黄行气破血，三七活血化瘀，研究发现姜黄、三七能通过多路径改善肾间质纤维化[15-18]。大黄味苦性寒，具有活血化瘀、凉血解毒、泻下攻积之功，现代药理显示大黄能调控MAPK、TGF-β等多信号通路调整肾纤维化以延缓CRF进展[19]。七药合用，补泻结合，共奏益肾活血泻浊之功。

本研究结果表明，畲医益肾泻浊方能改善患者的自觉症状，提升患者的生活质量，同时能降低患者SCr、BUN水平，提高患者CCr，改善患者的肾功能，但需要服用该方12周以上才能达到显著疗效。CRF的恶化主要是肾组织纤维化的发展所致，肾小球滤过率下降而最终发展成为ESRD。肾脏纤维化的严重程度反映慢性肾脏病的预后转归，所以有效阻止肾脏纤维化的进展是延缓CRF发生发展的关键举措。研究表明，TGF-β1可诱导肾脏的成纤维化细胞活化，导致肾纤维化发展，是反映肾纤维化的重要指标之一[20-21]。本研究结果显示，两组治疗前TGF-β1水平比较，差异无统计学意义，治疗后观察组较前下降，对照组较前升高，两组比较差异有统计学意义，提示畲医益肾泻浊方能降低TGF-β1水平，可能延缓CRF患者的肾纤维化进程。观察组在治疗末期未发生ESRD；对照组发生3例，两组均未发生不良反应，提示畲医益肾泻浊方可延缓CRF进程，且具有良好的安全性。

综上所述，对CRF患者采用畲医益肾泻浊方治疗，能缓解患者临床症状，可一定程度降低患者SCr、BUN水平，提高CCr水平，改善患者肾功能，同时能一定程度降低TGF-β1水平，可能延缓患者的肾纤维化进程，临床疗效较好且相对安全，值得临床推广。

[参考文献]

[1] 刘冰， 李桂花， 张瑾文， 等. 探讨生血宁片对红细胞生成素治疗中青年肾衰竭期慢性肾脏病患者肾性贫血的影响[J]. 国际泌尿系统杂志， 2018， 38（5）： 811–814.

[2] 陈凌云， 倪松， 施凌云， 等. 慢性肾衰竭维持性血液透析患者自我管理行为研究[J]. 山西医药杂志， 2019， 48（6）： 713–715.

[3] 上海慢性肾脏病早发现及规范化诊治与示范项目专家组. 慢性肾脏病筛查诊断及防治指南[J]. 中国实用内科杂志， 2017， 37（1）： 28–34.

[4] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则（试行）[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2002： 163–168.

[5] 中华医学会老年医学分会肾病学组， 国家老年疾病临床医学研究中心. 老年人慢性肾脏病诊治中国专家共识（2018）[J]. 中华老年医学杂志， 2018， 37（7）： 725–731.

[6] 曲智杰， 王淑玲. 半夏泻心汤联合中药灌肠治疗早中期慢性肾衰竭临床研究[J]. 光明中医， 2017， 32（3）： 354–356.

[7] 张佩青. 张琪肾病医案精选[M]. 北京： 科学出版社， 2008： 242–247.