生命早期饮食与炎性肠病的关系

郑瑞雪 黄晓玲

[摘要] 人体肠道内寄生着10万亿个细菌，它们能影响体质量和消化能力，抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，人体的健康与肠道内的益生菌群结构息息相关。肠道微生物群已被证明受到多种因素的影响，包括宿主饮食、药物、宠物、社会经济地位、居住环境、心理压力和谱系的偶然获得。虽然饮食的暂时改变已被证明会导致肠道细菌组成的有限变化，但健康成年人的主要细菌组成仍然相对稳定，并受到长期饮食的影响。临床研究发现，早期生活环境，尤其是饮食，与炎性肠病的发病机制有关。

[关键词] 炎性肠病；肠道菌群；饮食；遗传学

[中图分类号] R574.1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.030

人体肠道内大约存活着10万亿个细菌，有500～1000个不同的种类。每种类型的细菌都在维持肠道菌群动态平衡方面发挥着作用，这些数目庞大的细菌大致可以分为有益菌、有害菌和中性菌3个大类。肠道有害菌可增加共生体的毒力，诱导其黏附和浸润，减弱肠黏膜屏障保护功能，促进炎症反应。饮食是影响肠道菌群组成的关键因子之一，在肠道菌群的定植、成熟及肠微生态系统稳定的保持中都起到非常关键的作用。人类早期生活通常被定义为从母亲怀孕开始到出生后2岁（近1000d）的时期。这一时期是肠道菌群定植和形成的关键，这将深刻影响宿主免疫系统的发育和成年期宿主的健康[1]。微生物群直接影响肠道内促炎和抗炎反应的平衡，人体需要依靠生命早期的饮食构建一个抗炎的肠道生态系统[2]。

1  高蛋白饮食模式与炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）关系

一项针对自出生以来>40种不同饮食小鼠的研究发现，高酪蛋白和高纤维饮食对肠道菌群的多样性和发生溃疡性结肠炎的风险具有最显著的影响[3]。一项随机对照试验显示，喂食母体高蛋白饮食的断奶小鼠（3周龄）的肠道菌群数量和α多样性均显著低于对照饮食组（P<0.05），在成年（8周龄）后代大鼠中，继续高蛋白饮食小鼠的α多样性仍然显著降低（P<0.05）[4]，考虑高蛋白饮食会对肠道菌群平衡及菌群多样性产生负性影响。传统思想认为，孕妇应该摄入更多的营养，因此准妈妈们大多在怀孕和哺乳期间改变饮食模式，并摄入大量高脂肪或高蛋白食物。然而最新的证据表明，在怀孕期间，肠道细菌会转移到子宫中[5]。研究证实，母体在孕期和哺乳期的高蛋白饮食以及后代小鼠成年前的高蛋白饮食均会对后代小鼠的肠道菌群多样性产生负面影响，早年高蛋白饮食导致后代大鼠IBD的易感性更高[3]。

2  高脂饮食模式与IBD关系

研究表明，孕期和哺乳期母亲摄入高脂肪食物可导致母亲代谢水平、炎症水平和肠道菌群的变化，并将其传递给后代，产生相应的影响[6]。妊娠和哺乳期的高脂肪饮食可以改变后代的肠道菌群组成，诱导低度肠道炎症，并增加后代结肠炎的易感性。一项研究表明，母体妊娠期和哺乳期给予高脂肪饮食（high fat diet，HFD）的后代在葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium salt，DSS）诱导前体重增加较多，并且在尸检时发现具有较高的肝脏和脂肪重量及脂肪量增加；当接受DSS治疗时，HFD后代疾病活动指数增高。由于母体妊娠期和哺乳期HFD，强迫喂养新生小鼠或低产仔竞争，新生小鼠摄入过多的卡路里，导致断奶期间肠道通透性被破坏，促炎细胞因子的表达和微生物群产生的硫化氢增加，这些肠道变化涉及相互的正反馈，这些反馈增加了成人对结肠炎的易感性[7]。HFD后代的组织病理学评分升高，白细胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和IL-17高表达，核因子κB（nuclear factor of kappa B，NF-κB）信号传导上调。母体妊娠和哺乳期HFD导致与单核细胞化学吸引蛋白-1表达升高相关的中性粒细胞浸润增强。此外，母体妊娠和哺乳期HFD可抑制AMP活化蛋白（adenosine 5’-monophosphate- activated protein kinas，AMPK）活性，降低后代肠道中的沉默信息调节因子1（sirtuin 1，SIRT1）和p53蛋白含量。妊娠期和哺乳期高脂肪饮食喂养的母体的后代结肠中p53蛋白减少，这可能有助于母体HFD后代的结肠炎诱导。母体妊娠和哺乳期HFD暴露加速了后代体重增加，但通过激活NF-κB信号传导，刺激IL-1β，IL-6和IL-17表达及结肠组织中的嗜中性粒细胞诱导，增強了DSS诱导的体质量减轻和结肠炎症状。此外，母体妊娠期和哺乳期HFD暴露可抑制AMPK活性，下调SIRT1和p53，进一步加重了后代DSS诱导的结肠炎[8]。

3  高糖饮食模式与IBD关系

高糖与许多非传染性疾病有关，是西方饮食的标志，但其在IBD中的作用仍然未知。Khan等[9]研究了啮齿动物模型中高糖饮食对结肠炎的影响，结果表明短期摄入高葡萄糖或果糖不会引发健康肠道的炎症反应，但会显著改变肠道微生物群的组成，特别是黏液降解细菌阿克曼菌（akkermansia muciniphila）和脆弱拟杆菌（bacteroides fragilis）的丰度增加，并且细菌衍生的黏液溶解酶被富集，导致小鼠的结肠黏液层受到侵蚀，表明长期高糖饮食可能会促进肠道微生物群功能障碍和IBD发生。饮食的变化显著改变了肠道微生物群的组成，随后导致肠道微生物群代谢物发生变化，这可能对宿主免疫和炎症反应产生多种影响。因此，含有不同量碳水化合物的饮食可能将肠道微生物群的组成塑造成易患IBD的微生物群。而过量摄入碳水化合物也可能导致肥胖，这与肠道炎症标志物和肠道通透性增加有关，二者都是IBD的标志[10]。

4  高纤维饮食模式与IBD关系

纤维可提供直接的身体益处，包括增加粪便体积和松弛度。同时，膳食纤维含有多种人类酶无法消化的多糖，也成为了研究关注的焦点[11]。与人类产生约17种胃肠酶来消化大部分淀粉不同，肠道微生物群可产生数千种具有不同特异性的互补酶，能水解膳食多糖并将其发酵成宿主可吸收的短链脂肪酸[12]。目前，关于缺乏纤维的肠道微生物群如何满足其能量需求，以及低纤维诱导的微生物群变化如何影响健康，知之甚少。有研究将无菌小鼠用一种完全测序的合成微生物群定植，在该模型中，膳食纤维与由共生细菌组成的合成微生物群代谢之间的动态相互作用会影响结肠黏液层的状态以及对穿过该屏障的病原体的易感性，说明肠道微生物群和结肠黏液屏障之间的功能相互作用，是对抗肠道病原体的主要防御措施。研究同时表明，在慢性或间歇性膳食纤维缺乏期间，肠道微生物群利用宿主分泌的黏液糖蛋白作为营养来源，导致结肠黏液屏障的侵蚀，使黏膜病原体更多地进入上皮细胞，导致致死性结肠炎[13]。

5  可行性饮食调整方案

针对上述饮食与IBD的关系，或可通过调整饮食来改变肠道内菌群，从而降低IBD的发病率。①已知蛋氨酸限制饮食（methionine restriction，MR）可有效缓解肥胖小鼠的炎症并改善肠道微生物组。有研究给予10周龄的雄性小鼠喂食低脂饮食或高脂肪饮食4周，然后充分饮食（0.86%蛋氨酸，w/w）或蛋氨酸限制饮食（0.17%蛋氨酸，w/w）8周，分析微生物组在6个时间点的昼夜节律性，结果表明高脂肪饮食破坏了小鼠肠道微生物组的周期性波动，MR可部分恢复这些周期性波动，这导致时间特异性地增加产生短链脂肪酸的细菌的丰度，增加乙酸盐和丁酸，并抑制炎症相关的脱硫弧菌和葡萄球菌科在1d过程中的振荡[14]。由此表明MR可以作为一种潜在的营养干预措施来增加肠道有益菌群的丰度，并降低肠道炎症发生率。②膳食植物细胞壁碳水化合物在调节复杂肠道微生物群的组成和新陈代谢方面很重要，这可能会影响健康。果胶是植物细胞壁的主要成分。越来越多的研究证实了果胶物质在肠道免疫系统中的调节活性[15]。果胶对许多肠道症状具有保护作用。这些发现揭示了果胶分子在调节炎症导向细胞因子、保护性趋化因子、细胞间黏附分子和共生菌群中的关键作用[16]。然而，果胶的生理功能强烈依赖于结构。果胶物质本质上是由被各种中性糖侧链取代的高半乳糖醛酸和鼠李糖半乳糖醛酸骨架组成的杂多糖。果胶物质结构的细微变化可能会显着影响肠道微生物群的营养功能和免疫系统的宿主稳态。果胶物质发挥保护作用的潜在机制主要是逆转肠道菌群紊乱、调节免疫细胞、增强屏障功能和抑制病原体粘附。果胶物质对肠道健康的操纵是复杂的，果胶的结构特异性与选择性调节之间的联系需要进一步探索。未来或可作为幼年时机体添加糖类供源以影响肠道微生物菌群。③游离脂肪酸，包括短链和中链脂肪酸，已被证明对多种微生物具有显著的抗菌活性，并广泛用于食品、农业和医药工业[17]。短链脂肪酸（short-chain fattyacid，SCFA）对黏膜免疫系统的生物学意义的多种机制包括调节树突细胞、上皮细胞和T细胞中不同的细胞途径，以及对淋巴细胞免疫代谢和表观遗传调控的影响。SCFA可有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，从而减轻自身免疫疾病和肠道炎症[18]。短链脂肪酸，特别是丁酸盐和丙酸盐，可通过修饰转录因子和激活特定的G蛋白偶联受体来治疗各种代谢疾病，如糖尿病、肥胖和IBD[19]。研究显示，SCFA与G蛋白偶联游离脂肪酸受体-2（free fatty acid receptor-2，FFAR-2）的结合或可抑制肠道炎症[20]，揭示了肠道微生物群产生的SCFA作为激素产生、能量稳态和炎症重要调节剂的重要性。然而SCFA在饮食，腸道微生物群和宿主能量代谢之间相互作用中的作用的分子机制仍然需要深入研究[21]。④目前对于微生物组介导的膳食纤维在疾病中的作用研究方面已经取得了长足的进展。研究显示，来自水果和蔬菜的膳食纤维对小鼠微生物群的结构和功能有很大的影响，其中一些影响在人类机体环境中是可重复的，膳食纤维影响小鼠肠道微生物组的组成，有助于维持群落的多样性[22]。在竞争激烈且代谢多变的哺乳动物肠道环境中，纤维降解的共生菌（如纤维素类拟杆菌、多形拟杆菌和椭圆形拟杆菌）可生产适当的碳水化合物活性酶，以利用可用底物[23]。因此，通过饮食调整机制可以改变肠道微生物群的活性并影响健康，这是合理设计未来饮食干预和治疗方法的重要先决条件。

6  小结

近年来的最新研究进展极大地改变了人们对饮食在IBD中作用的认知。自身免疫性疾病（包括IBD、多发性硬化症和类风湿关节炎等）虽临床表现不同，但存在肠道微生物群功能障碍和肠道屏障功能障碍的潜在模式，这些疾病发病率的显著增加及非遗传易感性在IBD患者中的重要作用突出表明这些疾病具有很强的环境成分影响。微生物组和IBD领域的进展表明，微生物组似乎在发病机制中发挥重要作用，而饮食可能反作用于微生物组的组成和功能。通过了解和整合个体饮食成分对微生物代谢输出和宿主生理学的影响，发现高脂肪、高蛋白、高糖和低纤维饮食是IBD的损害性饮食。人类生命体在２岁以内时，肠道菌群受环境影响较大，可塑性强，此后体内菌群基本保持稳定。因此可考虑对2岁以内儿童调整饮食，进而调整体内菌群，通过肠道微生物群和免疫功能之间复杂相互作用来降低机体未来自身免疫性疾病的发生率。

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