胰腺癌术中放射治疗研究进展

曹雷 杨大雄 蔡宏懿

[摘要] 术中放射治疗（intraoperative radiation therapy， IORT）是在手术过程中进行的对局部予以高剂量照射的治疗方法，同时可排除部分或全部附近的剂量限制敏感器官，随着有效辐射剂量增加，使局部肿瘤控制得到改善，以提高胰腺癌患者的生存期。胰十二指肠切除术后接受IORT，可对局部肿瘤控制有所改善，同时也可缓解局部晚期胰腺癌患者的疼痛症状，患者生存率也有所改善。本研究对IORT技术在胰腺癌中的应用进行综述。

[关键词] 胰腺肿瘤；胰腺癌；术中放疗；体外照射；临床实践

[中图分类号] R763.7      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.031

目前，胰腺癌的死亡率和发病率均位居前列，其在美国人群中的死亡率和发病率均排在第4位[1]。据统计，胰腺癌是中国第十大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因，在上海等经济发达城市中，女性发病率居第7位，男性发病率居第6位，呈快速增长的趋势，预计到2030年，其死亡率将在恶性肿瘤中居第2位[2-3]。作为一种高致死率的恶性肿瘤，胰腺癌患者的5年生存率仅为8%，而晚期患者的5年生存率降至3%。随着手术、化疗、放疗和靶向治疗的进步，虽然胰腺癌的诊疗技术得到了极大的提高，但整体预后并没有明显改善[4]。

对于胰腺癌早期患者，手术治疗仍是其第一选择，根治性手术切除是患者长期生存的唯一前瞻性治疗方法，与其他治疗方案相比，其生存率有所提高，但术后患者的5年生存率仍仅有15%～20%[5]。尽管如此，初次确诊的患者中仅有20%有机会进行手术治疗，大多数患者初诊即为局部晚期（肿瘤侵犯肠系膜血管或邻近器官），不能行手术切除[6]。据报道，经术后病理证实的标准根治性手术R1切除率为16%～85%，难以R0切除的原因主要为胰腺癌浸润腹膜后结缔组织、胰周神经丛及淋巴结，增加了手术难度。根据欧洲研究共识报告，大多数根治性切除实际上是R1切除，其术后2年局部复发率为67%～86%[7]。因此，为了提高肿瘤局部控制率和更好地控制肿瘤复发，使患者获益，引入放疗作为胰腺癌治疗中精准杀伤肿瘤细胞的主要方法之一[8]。胰腺作为腹膜后位器官，周围有肝、肾、脊髓、胃和肠等包绕，对体外放射治疗（external beam radiotherapy，EBRT）的辐射剂量存在限制，总剂量一般在45～54Gy，但是这个剂量对于胰腺癌的治疗显然是不够的。研究显示，患者在接受60Gy外照射的同时使用氟尿嘧啶治疗，结局显示出高的局部肿瘤进展率和低生存率[9-10]。考虑到通过手术和外照射放疗均不能很好的控制胰腺癌较高的局部复发率，因此尝试通过术中放射治疗（intraoperative radiation therapy，IORT）来增加局部治疗剂量，从而达到改善预后的目的[11]。

自从1959年第1例肿瘤患者接受IORT开始，越来越多的目光投注到恶性肿瘤术中放疗中，伴随着新的手术方式和放疗技术的发展，IORT受到了更多的应用和检验，其具有靶点更准确、局部控制率更好、并发症更少、生存期更长、生活质量更好等优点，为临床治疗提供了更多选择。

1  IORT概述

IORT是在手术期间将大剂量电离辐射能量精确输送到肿瘤或肿瘤床上，直接可视化地在肿瘤床上施加最大化治疗剂量，同时使正常组织周围的放射剂量降至最小，在保证杀伤肿瘤细胞的同时最大限度地保护正常组织。该技术在20世纪60年代率先被提出，通过引入自屏蔽移动线性加速器和低kV型IORT设备，完善手术室功能及相关后勤配给，已在临床逐步推广应用[12]。

目前較常用的术中放疗方式有以下两种。①术中电子线照射治疗（intraoperative electron beam radiotherapy，IOERT）：为外照射放疗，放疗机器可产生不同能量电子线，通过调节能量大小照射不同深度肿瘤，其最大百分深度剂量在据表面0.5cm以下，表面剂量相对较低，从表面到深部的剂量变化相对较小，适用于距离表面>1cm的肿瘤，但因其治疗深度大，易于损伤周围组织。②术中高剂量近距离照射治疗（high-dose-rate intraoperative brachytherapy，HDR-IORT）：具有明显的剂量优势，其可在剂量急剧下降、将高剂量传递到肿瘤床的同时，减少对附近关键结构的照射剂量，这些特点使HDR-IORT非常适合IORT的治疗目的。HDR-IORT相对于IOERT的缺点是穿透深度降低，治疗时间延长，同时HDR-IORT对手术室配置要求较高，不仅需要通过行CT扫描准确勾画靶区，治疗时将软管置于肿瘤床，还要依据预先设定参考点给予剂量，适用于较为固定的狭窄腔道部位[13-14]。

其中，低kV（20～50kV）型移动IORT设备在IORT中越来越受到欢迎，其允许在手术室内执行整个IORT放疗操作，可消除在胰十二指肠切除术等高风险手术中转移患者的风险。同时，50kV峰值X线具有陡峭的剂量梯度，可以向肿瘤床表面提供高剂量辐射，并有效地限制周围正常组织受照射剂量，从而可增加对患者成功进行局部控制的可能性[15-16]。

2  IORT的原理及可行性

用于治疗胰腺癌的辐射剂量分割方案往往受限于正常组织耐受剂量而不能达到控制肿瘤所需的生物有效剂量。在腹部和盆腔，小肠的耐受剂量通常是限制肿瘤组织生物有效剂量的关键，当超过45～50Gy（1.8～2.0Gy/次）的剂量时，对相当大体积的小肠可能有超过5%的晚期狭窄或溃疡风险[17-18]。IORT可向肿瘤床区域提供高剂量的放射治疗，同时最大限度地降低附近正常组织结构的剂量限制，使局部肿瘤控制得到改善。据统计，在胰腺癌患者中，手术切除或局部晚期放化疗后的患者，其局部失败率高达50%～80%[19-20]，因此为无法切除的肿瘤患者提供局部肿瘤控制和疼痛缓解的IORT，以及为可切除肿瘤的患者提供IORT，以改善其局部控制和预后，是一种可选择的治疗方式[21]。

IORT通常应用于术后EBRT前的增强治疗，单独使用IORT应限制在没有机会使用EBRT的情况下（如曾经放疗后复发或患者拒绝使用EBRT）。从技术上讲，胰腺癌的IORT主要包括IOERT和HDR-IORT[22-23]，胰腺癌的IORT靶体积通常为全切除后的肿瘤床，如果不完全切除，则为残留的大体病灶。在治疗过程中，外科医生手术切除肿瘤后，放射肿瘤医生根据手术情况确定靶体积进行IORT。与EBRT增强相比，IORT具有以下几个优点：①处于辐射场中的正常结构或器官可以通过手术将其移出辐射场，从而有效地避免辐射照射；②照射目标及范围的选择是在肉眼直视下进行的，这样可以最大限度地减少可能的靶区丢失；③虽然手术时间可能延长，但整体治疗时间是缩短的[24]。Sekigami等[25]采用IORT（20～40Gy）治疗晚期胰腺癌，患者的生存率和疼痛缓解情况与对照组相比有明显改善。Showalter等[26]研究显示，IORT（15Gy）联合EBRT治疗不可切除性胰腺癌，中位生存期为19.2个月，局部复发率为23%，与对照组相比较有明显获益。Chen等[27]回顾性分析2008—2015年中国医学科学院肿瘤医院接受IORT治疗的247例患者，其中位生存期和疼痛缓解率均有明显的改善。

3  IORT的疗效及安全性

3.1  IORT在早期或可切除胰腺癌中的应用

考虑到胰十二指肠切除术的复杂性和术后并发症的发生率，最初担心IORT联合手术会增加其不良反应，所以在1983年，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）对该治疗的可行性进行了研究，对1名接受全胰腺切除术（包括门静脉切除和对肿瘤床和区域淋巴结进行IORT）的局部晚期胰腺癌患者进行近20个月随访后，患者无严重不良反应，同时NCI还评估了另外24名随机接受IORT（20Gy）和EBRT（Ⅱ～Ⅳ期）的患者，除7例围手术期死亡外，接受IORT的患者在局部控制和中位生存方面均有改善[28]。

另有研究比较了接受IORT和不接受IORT的两组病例，对胰腺癌切除术患者的预后进行分析。Zerbi等[29]评估了90例在1985—1993年接受手术的患者，其中43例患者在手术切除的同时接受IORT，IORT剂量为12.5～20.0Gy，余下47例患者仅接受切除术。结果显示两组肿瘤直径和总分期相似，在手术死亡率、术后早期并发症、总生存率或无病生存率等方面差异无统计学意义，但接受IORT治疗患者的局部复发率为27%，而单纯手术切除患者的局部复发率为56%。另一项研究评估了46例患者，其中26例患者接受了IORT和辅助EBRT，余下22例为单纯手术组，单纯手术组的中位生存期为10.8个月，而接受手术和IORT的中位生存期为14.4个月，单纯手术组的5年局部控制率为30%，接受手术和IORT患者的5年局部控制率为58%，多变量分析显示IORT是局部控制和生存的独立预后因素[30]。在一组更大范围的研究中，127例患者接受手术和IORT治疗，与76例患者单独接受手术治疗进行比较，结果显示没有额外的手术发病率或死亡率与IORT治疗相关，且在Ⅰ期和Ⅱ期的亚组患者中，与单独手术相比，IORT降低了局部失败率，延长了局部控制的时间、增加了总生存期[31]。综上所述，选择IORT治疗的患者局部控制率可以得到有效改善。

另一项研究评估了1985—2006年在5家欧洲机构接受IORT的270名患者，手术时的中位IORT剂量为15.0Gy（7.5～25.0Gy），其中24%的患者接受了术前新辅助放疗。结果显示中位局部控制期为15个月，中位总生存期为19个月，且在该队列中，接受术前放疗的患者局部控制率显著升高，中位局部控制率和中位总生存期也有相应的提高，尽管这些良好的结果可能由于选择偏倚（接受术前放疗的患者可能有时间让隐匿的转移性疾病表现出来，从而避免了手术切除和IORT），但这些结果无不预示着术中放疗联合EBRT能使患者获得更好的预后[32]。

3.2  IORT在局部晚期或不可切除胰腺癌中的应用

IORT在局部晚期胰腺癌治疗中的作用已得到更明确的肯定，许多研究证明了IORT的安全性和有效的疼痛控制率，据统计，有75%～90%的病例可达到完全缓解疼痛[33]。有研究评估了接受IORT的不可切除胰腺癌患者，经治疗后疼痛明显缓解[34]。我国的一项研究纳入43例晚期胰腺癌患者接受IORT结合EBRT治疗，结果显示患者疼痛减轻，生活质量得到改善，延长生存期[35]。有研究評估了103例接受治疗的局部晚期胰腺癌患者，其中治疗组为50例接受IORT联合化疗的患者，对照组为53例接受EBRT联合化疗的患者，治疗组中位生存期为15.3个月，对照组为13.8个月；治疗组的1年生存率为66.3%，对照组为60.9%，两组比较结果显示，IORT在中位生存期和长期生存率方面拥有不劣于EBRT的治疗效果[36]。另有研究将接受IORT的42例不可切除胰腺癌患者与同时未行术中放疗的59例患者进行对比，术中放疗组在疼痛缓解率及平均生存期上都有明显的获益，结果显示晚期姑息性手术结合术中放疗能够更有效地控制晚期胰腺癌[37]。以上研究表明，在不可切除疾病的患者中，选择IORT能提高局部控制，证明了IORT的可行性，但其并没有清楚地证明IORT与传统治疗相结合的优势。

4  小结

现有的多项小样本研究表明，在胰十二指肠切除术后进行IORT的患者，其局部控制有所改善，但对总体生存率的影响仍不明确。在不能切除的胰腺癌患者中应用IORT，可使大多数患者的疼痛得到缓解，局部控制率有所提高，但仍需要大量的临床研究和循证医学证据来进一步证实IORT在胰腺癌综合治疗中的作用。

[参考文献]

• CALVO F A， MEIRINO R M， ORECCHIA R. Intraoperative radiation therapy first part： rationale and techniques[J]. Crit Rev Oncol Hemat， 2006， 59（2）： 106–115.

（收稿日期：2022–08–08）

（修回日期：2022–10–08）