单纯仑伐替尼靶向治疗原发性与转移性肝癌患者的效果对比研究

王闯胜，朱培欣，石佳

平煤神马集团总医院介入放射科，平顶山 467099

肝癌为全球常见的恶性肿瘤之一，我国流行病学调查研究报告提示国内肝癌患者的死亡率呈上升趋势［1］。目前认为肝癌手术切除率低是影响患者预后的主要因素之一；肝癌术前新辅助治疗或转化治疗可最大程度地提高手术切除率，改善患者预后。但由于肝癌具有高隐匿性、高复发性、高侵袭性和发展速度快等特征，导致绝大部分肝癌患者确诊时已进入中晚期阶段，丧失了最佳手术机会［2-3］。

随着肝癌治疗手段的不断发展和完善，干预策略开始转变为致力寻找手术之外的其他治疗方案，如目前临床界使用的消融疗法、介入栓塞疗法以及放射治疗，还包含新近开发并应用于临床的靶向、免疫、肝移植等治疗手段，同时在临床治疗中也可进行有效的联合［4-5］。靶向治疗致力于在治疗过程中有目的地针对某一些特定目标或部位展开干预，一般可达到减少药物用量，准确到达病变区域的效果［6］。应用技术有单克隆抗体靶向治疗等，其中较为经典的靶向治疗药物仑伐替尼为喹啉羧酰胺类的抗肿瘤药物，口服后数小时内会被机体完全代谢［7］。李丽萍等［8］在体外试验中发现仑伐替尼可迅速与人血浆蛋白充分结合，且主要与白蛋白结合。此外，仑伐替尼在肝脏中也会被快速代谢，且可通过粪便排出体外，这些特性对治疗肿瘤具有巨大优势。仑伐替尼被视为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机理是通过抗血管生成反应来实现抑制肿瘤的作用，即通过控制成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1～4、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1～3 等，阻断肿瘤新生血管形成［6，9］。临床研究提示仑伐替尼可作为中晚期肝癌患者治疗的重要选择，初步证实了单独使用仑伐替尼在中晚期肝癌患者治疗中的显著效果，同时也确定了其用药安全性以及对肿瘤活性的抑制效果［9］。

本研究通过给予原发性肝癌与转移性肝癌患者单独使用仑伐替尼靶向治疗，以临床疗效、Karnofsky 功能状态评分、肿瘤血管因子、肿瘤标志物表达水平及不良反应发生情况为评价指标，探讨仑伐替尼的临床应用价值，以期为临床治疗肝癌提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2020年1月期间于本院就诊并接受治疗的中晚期且不具有手术指征的159 例肝癌患者作为研究对象，根据患者病情分为原发性肝癌组（n=94）与转移性肝癌组（n=65），并随访24 个月。原发性肝癌组：男性46 例，女性48 例；年龄53～75 岁，平均年龄（63.51±7.31）岁；病程范围13～35 个月，平均病程（24.21±6.57）个月；肝功能分级主要以B 级为主；病程≤24 个月者50 例，病程>24 个月者44 例。转移性肝癌组：男性36 例，女性29 例；年龄51～77 岁，平均年龄（62.52±5.57）岁；病程范围18～43 个月，平均病程（29.54±6.14）个月；肝功能分级主要以C 级为主；病程≤24 个月者24 例，病程>24 个月者41 例。两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情并签署同意书。

表1 两组一般资料比较 ±s，n（%）

表1 两组一般资料比较 ±s，n（%）

a：t 值； b：χ2 值

肝功能分级男性女性A 级B 级C 级原发性肝癌组（n=94）性别组别年龄（岁）病程（月）63.51±7.31 46（48.94） 48（51.06） 24.21±6.57 15（15.96） 41（43.62） 38（40.43）转移性肝癌组（n=65）62.52±5.57 36（55.38） 29（44.62） 29.54±6.148（12.31） 28（43.08） 29（44.62）合计（n=159）61.48±6.46 82（51.57） 77（48.43） 27.40±6.30 23（14.47） 69（43.40） 67（42.14）统计值0.958a0.640b5.164a0.517b P 值0.3670.424<0.0010.772

表2 两组临床疗效比较 n（%）

表3 两组PFS 及OS 比较 ±s，月

表3 两组PFS 及OS 比较 ±s，月

PFS：无进展生存期；OS：总生存期

组别PFSOS原发性肝癌组（n=94）16.24±6.5717.02±3.09转移性肝癌组（n=65）8.87±3.099.21±3.77 t 值9.46614.309 P 值0.0000.000

表4 两组Karnofsky 功能评分改善情况比较±s，分

表4 两组Karnofsky 功能评分改善情况比较±s，分

与同组治疗前比较，a：P<0.05。下同

Karnofsky 功能状态评分治疗前治疗后原发性肝癌组（n=94）组别64.98±13.91 75.89±15.09a转移性肝癌组（n=65）62.78±14.72 70.22±14.36a t 值0.9532.375 P 值0.3390.018

纳入标准：①年龄≥18 岁且<85 岁者。②根据原发性肝癌诊疗指南（2022年版）［5］确诊为肝癌者。③不具有手术指征并愿意接受靶向治疗者。④病历资料完善者。⑤能够配合研究和进行随访者。

排除标准：①病理诊断不明确者。②具有手术指征并意向接受手术治疗者。③因各种原因不能配合研究及进行随访者。

1.2 研究方法

所有患者均口服甲磺酸仑伐替尼胶囊［Eisai Co.，Ltd.，国药准字HJ20200045，规格：10mg（按C21H19ClN4O4计算）］靶向治疗，对于体重<60kg者，8mg/次，qd；体重≥60kg 者，12mg/次，qd，根据个体耐受情况调整剂量，30 天为1 个疗程。所有患者均连续治疗3 个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗3 个月后，评估两组临床疗效。根据评估标准［10］疗效可分为：①完全缓解（complete response，CR）：计算机断层扫描术（computer tomography，CT）检查显示肿瘤病灶均消失；②部分缓解（partial response，PR）：CT 检查可见肿瘤病灶缩小≥30%；③疾病稳定（stable disease，SD）：CT 检查可见肿瘤病灶缩小<30%或增大<20%；④疾病进展（progressive disease，PD）：出现新病灶或肿瘤病灶增大≥20%。疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD） 例数/每组总例数×100%；客观缓解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）例数/每组总例数×100%。持续随访，记录患者无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。

1.3.2 Karnofsky 功能状态评分

根据Karnofsky 功能状态评分标准［11］评估患者功能状态。100 分：能进行正常活动，无症状和体征；90 分：能进行正常活动，有轻微症状和体征；80 分：勉强进行正常活动，有一些症状或体征；70 分：生活能自理，但不能维持正常生活和工作；60 分：生活能大部分自理，但偶尔需别人帮助；50 分：常需人照料；40 分：生活不能自理，需特别照顾和帮助；30 分：生活严重不能自理；20 分：病重，需住院和积极支持治疗；10 分：病情危重，临近死亡；0 分：死亡。

1.3.3 肿瘤血管因子及肿瘤标志物

留取患者5ml 静脉血，采用PD1250 型离心机（德国Eppendorf 公司，r=10cm），以3000r/min于4℃离心5min，取上清液。采用酶联免疫吸附试验分别测定两组治疗前后血清血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）表达水平，相关试剂盒购自于上海江莱生物科技有限公司。

表5 两组肿瘤血管因子以及肿瘤标志物表达水平比较 ±s

表5 两组肿瘤血管因子以及肿瘤标志物表达水平比较 ±s

VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2；AFP：甲胎蛋白

VEGFR-2（pg/ml）AFP（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后原发性肝癌组（n=94）≤24（n=50）341.76±26.09 292.58±24.79a93.09±9.07 62.08±12.05a>24（n=44）353.98±24.96 302.00±22.89a 99.28±10.77 67.04±10.69a转移性肝癌组（n=65）≤24（n=24）346.09±25.07 308.85±25.03a 92.85±12.03 64.77±10.96a>24（n=41）359.45±27.12 305.33±24.69a 99.96±10.63 71.22±12.85a F 值0.7290.9140.8490.795 P 值0.5080.2840.4290.513组别病程（月）

1.3.4 不良反应发生情况

记录两组治疗期间高血压、呕吐、腹泻、腹胀、蛋白尿、手足皮肤反应和关节疼痛等不良反应的发生情况，收集信息并计算对比发生率。

1.4 统计方法

应用SPSS 25.0 软件进行数据分析。符合正态分布或近似正态分布的计量资料以±s 表示，行t检验；非正态分布的计量资料以中位数（M）及四分位间距（IQR）表示，行秩和检验。计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗3 个月后，原发性肝癌组ORR 和DCR分别为70.21%和84.04%，转移性肝癌组ORR 和DCR 分别为40.00%和80.00%（表2），提示单纯仑伐替尼治疗原发性肝癌疗效更佳。此外，原发性肝癌组PFS 和OS 分别为（16.24±6.57）个月和（17.02±3.09）个月；转移性肝癌组PFS 和OS 分别为（8.87±3.09）个月和（9.21±3.77）个月（表3）。

2.2 Karnofsky 功能状态评分

治疗前，两组Karnofsky 功能状态评分比较无统计学差异（P>0.05）；治疗3 个月后，两组Karnofsky 功能状态评分均升高（P<0.05），原发性肝癌组Karnofsky 功能状态评分高于转移性肝癌组（P<0.05）（表4）。

2.3 肿瘤血管因子及肿瘤标志物

治疗前，两组血清肿瘤血管因子VEGFR-2、肿瘤标志物AFP 表达水平比较无统计学差异（P>0.05）。治疗3 个月后，两组 VEGFR-2、AFP水平均降低（P<0.05），且原发性肝癌组各指标水平改善更为显著，但两组比较无统计学差异（P>0.05）；两组不同病程效果对比可见，病程>24个月的患者相关指标水平改善情况稍差，但与病程≤24 个月患者比较无统计学差异（P>0.05）（表5）。

2.4 不良反应发生情况

原发性肝癌组和转移性肝癌组不良反应发生率分别为40.43%和47.69%，两组比较无统计学差异（P>0.05）（表6）。

表6 两组不良反应发生率比较 n（%）

3 讨论

原发性肝癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康［9，12］。目前，在肝恶性肿瘤的靶向治疗领域中，已有多种分子靶向药物用于原发性肝癌的一线（索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼）和二线（瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗）治疗［9，12］。近年来，靶向治疗成为肿瘤研究的热点，仑伐替尼靶向治疗方案为中晚期原发性肝癌患者提供了更多的治疗机会［13-15］。

本研究结果充分确认了单独使用仑伐替尼的靶向治疗效果，鉴于本研究中涉及其他器官系统恶性肿瘤转移至肝脏的情况，研究不仅局限于比较肝脏病理变化，同时也对比了患者的总体状态。本研究通过对比两组治疗前后的功能状态，可见原发性肝癌组患者的治疗有效率更佳，且原发性肝癌组Karnofsky 功能状态评分优于转移性肝癌组（P<0.05），这提示单独使用仑伐替尼靶向治疗原发性肝癌，对于稳定患者Karnofsky 功能状态评分水平具有积极的作用。目前鲜有关于单独使用仑伐替尼靶向治疗转移性肝癌效果的研究［16］，本研究结果可为临床治疗转移性肝癌提供参考，并将在今后进行多中心、大样本的研究予以进一步验证。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种促炎细胞因子，可参与多种炎性疾病的发生与进展。研究提示，靶向VEGF 在治疗自身免疫性疾病中发挥了有益作用［17］，其中VEGFR-2 则是一个重要的分子靶点。VEGFR-2 为一种血管内皮生长因子受体。研究表明，VEGFR-2 的异常表达与原发性肝癌的发生、发展和预后密切相关；VEGFR-2 在原发性肝癌中持续上调，其高表达不仅预示着原发性肝癌的高度浸润性、侵袭性和转移倾向，且与预后不佳密切相关［18］。本研究结果提示，经治疗后，两组VEGFR-2 表达水平均降低（P<0.05），且原发性肝癌组VEGFR-2 表达水平改善更为显著，但两组比较未见统计学差异（P>0.05）。

肝癌的发展进程与多种肿瘤标志物特异性相关，病情的发生发展均可通过肿瘤标志物的表达含量增减予以标识，如血清AFP 对原发性肝癌的发生具有重要的诊断价值［19-20］。本研究结果提示，治疗后，两组血清中AFP 表达水平较治疗前均降低（P<0.05），且原发性肝癌组AFP 表达水平改善更为显著，但两组比较无统计学差异（P>0.05）。

此外，病程>24 个月患者的VEGFR-2、AFP表达水平改善情况稍差，但与病程≤24 个月患者比较无统计学差异（P>0.05）。本研究结果提示了本治疗方案均可有效控制原发性肝癌及转移性肝癌患者病情，并直接表现为肿瘤标志物AFP 的显著减低，但两组差别不大。

综上所述，单纯使用仑伐替尼靶向治疗对于原发性肝癌和转移性肝癌同样有效，可有效改善肝癌患者Karnofsky 功能状态评分。此外，单纯使用仑伐替尼靶向治疗对原发性肝癌和转移性肝癌患者具有一定的安全性。虽然转移性肝癌患者由于受到原发肿瘤及病情等更为严重的客观情况影响，会一定程度上降低仑伐替尼的临床疗效，但仍值得进一步观察并建议根据原发肿瘤诊疗指南推广有效的治疗手段。