基于治疗药物监测的奥氮平片2个集采批次的临床应用分析

吕凤芹，徐象珍，吕海燕，马春玲，陈彬彬

厦门市仙岳医院药学部，厦门 361012

奥氮平是噻吩并苯二氮 类的合成衍生物，是由氯氮平的分子结构经改造发展而来的第2 代抗精神病药，20世纪90年代开始广泛应用于临床精神科，用于治疗精神分裂症和其他多种精神行为障碍，包括精神病性抑郁症、双相情感障碍躁狂发作、老年和儿童期精神行为障碍等［1］。奥氮平对多巴胺受体、5-羟色胺受体、M 型胆碱受体、H1受体和α1等多种神经递质受体都有较高的亲和力，具有明显的抗精神病作用和较低的锥体外系不良反应发生率。但是，其长期使用易导致体重增加、脂质代谢和糖代谢异常［1］。在临床用药过程中进行血药浓度监测，结合患者的临床表现，能够侧面观察患者的依从性，为调整给药方案提供客观数据支持。神经精神药理学与药物精神病学协会在《神经精神药理学治疗药物监测共识指南》（2017 更新版）［2］中推荐奥氮平的血药浓度参考范围为20～80ng/ml。

奥氮平片被纳入首轮国家药品集中带量采购和使用（以下简称“集采”）品种，首轮国家集采分为2 个批次，分别为“4+7 城市药品集中采购试点”批次（以下简称A 批次）和“4+7 城市药品集中采购扩围”批次（以下简称B 批次）。2 个批次的奥氮平片都通过了仿制药一致性评价，但2 种制剂之间的临床可互换性应基于药学等效、生物等效和治疗等效［3］。本研究通过对2 个批次首轮国家集采的奥氮平片血药浓度剂量比和临床使用情况进行统计分析，了解二者在血药浓度剂量比和临床使用上是否存在差异，以期为临床用药调整和集采政策落实提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从某院实验室检验系统（laboratory information management system，LIS）中调取 2019年8月～2020年5月、2020年7月～2021年4月均服用奥氮平片患者的病例资料，排除测定结果在仪器检测限以外的数据；在电子病历系统、住院配药系统中查找并比对患者的基本信息和用药信息，主要包括性别、年龄、用药方案、血药浓度等。

1.2 试药与仪器

奥氮平片［A 公司和B 公司，规格5mg/片和10mg/片，A 批次和B 批次］。奥氮平（TRC 公司，批号5-YM-165-1，纯度≥98%），内标［TRC公司，纯度未标明，批号为奥氮平-d3（3-QFY-169-3）］，乙腈、甲酸为色谱纯，水为超纯水（Millipore Express 超纯水系统制备）。

Agilent 1260 系列液相色谱（配二元泵、脱气机、多孔板进样器、柱温箱），Agilent 6460 三重串联四级杆质谱仪（Agilent 公司）；SORVALL 高速低温离心机（Biofuge primo R 公司）；KQ3200E 超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；BS 124 S 分析天平。

1.3 血药浓度检测方法

本研究前期研究［4］采用高效液相色谱串联质谱技术，建立了一种简单、高效且精准地检测人血浆中11 种治疗精神病药物（包括奥氮平）浓度的方法，奥氮平定量范围为2～200ng/ml，能够满足临床对奥氮平血药浓度的检测需求。

1.4 统计分析

应用 SPSS 23 软件进行统计学分析。计数资料以±s 表示；计量资料以M（P25～P75）表示，采用配对样本非参数检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 病例资料情况

2019年8月～2020年5月测定奥氮平血浆浓度的病例183 例，排除血药浓度在检测限之外（1例）、诊断物质依赖（5 例）、合并使用其他抗精神病药（77 例）、2020年7月～2021年4月无测定奥氮平血浆浓度的病例（7 例），最终共纳入93 例（图1）。其中，女性32 例，男性61 例，平均年龄（47.59±15.18）岁。

2.2 2 个集采批次奥氮平片的血药浓度对比

2 个集采批次奥氮平片的给药剂量比较无统计学差异，血药浓度和血药浓度剂量比较具有统计学差异（P<0.01）（表1）。

表1 2 个集采批次奥氮平片的血药浓度对比

2.3 换用B 批次奥氮平片的合并用药变化分析

换用B 批次奥氮平片后，23 例（24.73%）患者增加了奥氮平片的使用剂量，平均剂量增加了（5.76±2.86）mg/d，15 例（16.13%）患者加用其他抗精神病药（5 例加用阿立哌唑，4 例加用氨磺必利，2 例加用利培酮，2 例加用奋乃静，1 例加用喹硫平，1 例加用氯氮平），其中5 例（5.38%）患者增加了奥氮平片剂量的同时，加用了其他抗精神病药；7 例（7.53%）患者加用降压药；8 例（8.6%）患者加用了调脂药辛伐他汀或阿托伐他汀钙。22 例（23.66%）患者减少了奥氮平片的使用剂量，平均剂量减少（5.40±2.92）mg/d，有13 例（13.98%）患者停用苯二氮 类药物（表2）。

表2 换用B 批次奥氮平片后合并用药变化

3 讨论

在21世纪中国疾病负担问题研讨会上，精神疾病已被列为疾病负担的第1 位［5］。精神分裂症是一种慢性疾病，需长期服药，部分患者需要终身服药。奥氮平被推荐为治疗精神分裂症的一线药物［5］，能够有效治疗精神分裂症。奥氮平除了用于治疗精神分裂症，在精神科其他方面也应用广泛。奥氮平在国内被批准用于精神分裂症、中重度躁狂发作、预防双相情感障碍的复发，但在临床实际应用中，常被超适应症用于治疗其他精神病性障碍。杨燕等［6］的调查分析显示，门诊处方中奥氮平的超说明书用药率达到了54.58%，其中96.72%为超适应症用药，其中抑郁症用药最多，其次为阿尔茨海默病、焦虑及器质性精神障碍、脑血管疾病所致精神障碍、酒精性精神病、精神活性物质所致精神障碍、短暂性精神障碍和癫痫所致精神障碍等。Wang 等［7］调查分析显示，奥氮平作为超说明书用药率最高（29.1%）的抗精神病药，在分离（转换性）障碍（55.6%）、器质性精神障碍（44.1%）、躯体形式障碍（42.1%）患者中的超说明书用药率均较高。

2019年1月，国务院办公厅发布了《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案的通知》（国办发〔2019〕2 号）［8］，选择11 个城市（北京、天津、上海、重庆4 个直辖市，沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7 个重点城市），组织药品集中带量采购和使用试点，即通过组织11个试点城市形成采购联盟，以联盟地区公立医疗卫生机构为集中采购主体，按照联盟地区所有公立医疗卫生机构上一年度药品总用量的60%～70%估算采购总量，进行跨区域联盟形式的带量采购。厦门市有效落实国家药品集中采购和使用政策，第一批25 个中选品种（A 批次）于2019年3月15日开始执行［9］。由于试点在降低患者费用负担方面效果明显，福建省于2019年6月3日跟进国家组织药品集中采购和使用试点工作，试点到期后，于2020年6月3日起执行“4+7”试点到期续签品种（B 批次，其中18 个品种为A 批次原中选药品，7 个品种为国家“4+7”试点扩围中选药品）［10］，厦门市也同步执行。国家组织药品集采在降低药品费用的同时，保证了药品质量，有效降低了患者的用药负担［11］，同时也带动了大批同品种非中选药品降价，让患者用上价廉质优的药物，让人民群众切实获益。

由于集采批次开始执行到临床较大范围使用需要一定的调整时间；某些精神疾病有一定的季节性，本研究尽量减少患者在不同季节的疾病严重程度差异导致用药调整对本研究的影响，同时又保证了较多的可分析病例数。本研究在2 个批次的执行时间内，尽量选择2 个批次相近月份进行前后比较，对比了相同精神疾病患者服用不同集采批次的奥氮平片的血药浓度和联合用药变化情况。二者都通过了仿制药一致性评价，仿制药与原研药“药学等效且生物等效”，即视同治疗等效［12］，但临床上是否真的治疗等效，还需在临床进一步验证；同一药品的不同仿制品之间是否治疗等效，也需要在临床上验证。本研究结果发现，A 批次奥氮平片和B 批次使用剂量基本一致；与A 批次奥氮平片相比，B 批次在精神疾病患者体内的血药浓度剂量比稍低，增加和减少奥氮平剂量的患者比例接近，有部分患者加用其他抗精神病药、降压药或调脂药，联合使用苯二氮 类药物的患者比例有所降低。这些情况可能是换用不同批次的药引起，也可能和病程有关，但具体与哪些相关还有待更大样本量和更长时间的血药浓度跟踪分析研究加以验证。

此外，奥氮平片血药浓度的影响因素较多，个体差异明显。患者性别、年龄、吸烟与否、给药剂量、体重［13］、CYP1A2基因多态性［14-15］、是否合并使用丙戊酸［16］等情况都会影响奥氮平的血药浓度。本研究对同一批患者，服用不同集采批次的奥氮平片后的血药浓度剂量比进行分析，排除了个体差异，但是不能排除患者疾病发展变化对结果的影响。对于治疗精神疾病的药物，血药浓度的高低并不能完全代表疗效的优劣。与A 批次奥氮平片相比，B 批次是否有更高比例的有效成份透过血脑屏障起到治疗作用来维持患者病情稳定，未来还有待进一步研究。

综上所述，本研究中2 个集采批次的奥氮平片都通过了仿制药一致性评价，总体血药浓度都在推荐浓度范围内，虽然血药浓度剂量比和联合用药情况有一定差异，但同等剂量下都能维持患者病情稳定，为临床用药调整和集采政策落实提供了参考依据。