基于数据挖掘分析已上市中成药治疗高脂血症的用药规律

李文惠

邹平市西董街道社区卫生服务中心中医科，邹平 256218

高脂血症是一种以总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL）和甘油三酯（triacylglycerol，TG）升高和（或）高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL）降低等为主要临床表现的代谢性疾病。随着人们生活水平的提高，高脂血症发病率逐年上升且有低龄化趋势［1］。作为全球性公共卫生问题，其与动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中、脂肪肝等多种疾病的发生发展密切相关［2］。中医用药理论源远流长，对高脂血症的认识和治疗也由来已久。大量研究［3-5］证实，中药及其活性成份在防治高脂血症方面具有不良反应少、疗效确切等优势，临床应用前景广阔。本研究拟通过检索收集已上市的、具有调节高脂血症的中成药处方，利用数据挖掘的原理和方法分析探讨其配伍特点及组方规律，以期为高脂血症的治疗和相关药品的开发提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“血脂异常”“高脂血症”“高血脂”为关键词，通过在药智网（https：//db.yaozh.com）中成药处方数据库、中药方剂数据库中检索，收集可治疗高脂血症的相关方剂的名称、组成等重要信息。采用Excel 2017 软件将相关信息录入并建立数据库。

纳入具有调节血脂功能且组方完整的中成药处方；排除已上市中成药通用名称命名规范前后仅含1种中药的处方。对于已上市中成药通用名称命名规范前后处方组成一致但剂型不同的中成药，若其适应症、禁忌、注意事项等主要项目的内容相同或相似，则计为1 个品种，如山庄降脂颗粒［《新药转正标准》（第78 册）］与山庄降脂片［《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》（第十九册）］。

1.2 数据处理与分析

对筛选出的中成药进行数据处理。参考《中国药典》（2020 版一部）［6］及《中药学》（新世纪第四版）［7］，对纳入的中成药所涉及中药的名称、性味、归经实施规范处理，如“首乌”“生何首乌”“制何首乌”“制首乌”等统一为“何首乌”；若某味中药涉及多个性味归经，则全部统计在内；“微寒”“微苦”等分别统一为“寒”“苦”。利用Excel 2017 软件中表的数据透视表功能构建治疗高脂血症中成药二分变量数据库，并统计所有中成药的剂型、涉及中药种类及使用频次、性味归经等基本信息。基于处方间中药的配伍关系，借助Cytoscape3.7.2 软件的CytoNCA 插件，依据度中心性（degree centrality，DC）、介数中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）筛选符合标准的核心节点。第1 次筛选大于网络节点DC 值中位数2 倍的重要节点；第2 次筛选DC、BC、CC值均大于网络节点中位数的核心节点。以上述筛选为基础，基于互信息熵（mutual information entropy，MIE）的相关指标评价中药关联组合的配伍强度。相关计算公式如下：

公式中，p（x，y）表示中药x和中药y在处方中同时出现的概率；p（x）为中药x 在中成药处方中的出现概率；p（y）为中药y在中成药处方中的出现概率，m为总处方数。MIE（x，y）的值越大，表示中药x和中药y间的关联性越强。借助IBM SPSS Modeler 18.0 软件展示核心中药间的配伍关联，连线粗细代表关联程度。同时，基于Pearson相关性探讨核心中药间的配伍相关性，以相关系数得分量化中药配伍相关性。

2 结果

2.1 中成药剂型分析

经检索，在中成药处方数据库中共获得177 种可治疗高脂血症的中成药，在中药方剂数据库中检索到10 种。筛选排除后最终纳入124 种中成药，涉及187 味中药，累计使用频次为840 次。124 种中成药包括胶囊剂（43 种，34.68%）、片剂（31 种，25.00%）、颗粒剂（19 种，15.32%）、口服液（10 种，8.07%）、茶剂（8 种，6.45%）、丸剂（8 种，6.45%）、汤剂（5 种，4.03%）共7 种制剂类型（图1）。

图1 治疗高脂血症中成药的剂型分布

2.2 性味归经分析

中药的性味归经可反映其属性特点及作用部位，中成药处方由多味中药共同协作发挥功效。本研究以中药性味为横坐标、归经为纵坐标绘制中药性味归经分布图（图2）。已上市的治疗高脂血症中成药处方涉及所有中药的性味归经分布主要为：性温，味甘，入肝经；性温，味甘，入肾经；性温，味甘，入脾经。

图2 治疗高脂血症中成药的方剂性味归经分布

2.3 功效分类统计

依据《中国药典》（2020 版一部）［6］及《中药学》（新世纪第四版）［7］对涉及中药所属功效进行分类和统计分析（表1）。结果显示，补虚类（244 次）、活血化瘀类（113 次）、清热类（86 次）、消食类（85次）等类别的中药在治疗高脂血症方面更为常用。

表1 治疗高脂血症中成药涉及中药的功效分类统计

2.4 核心中药筛选

基于各组方间中药的配伍联系，借助Cytoscap3.7.2 软件并根据BC、CC、DC 等节点属性值筛选治疗高脂血症的核心中药。经2 次拓扑学筛选，得到了由22 个节点及198 条边组成的核心中药网络（图3）。核心中药及其使用频次见表2，可见山楂、何首乌、丹参、决明子、泽泻等中药在高血脂治疗中较为常用。

表2 治疗高脂血症中成药的核心中药种类及使用频次

图3 治疗高脂血症中成药的核心中药筛选流程

2.5 关联规则分析

在核心筛选的基础上，基于公式1 并以组合MIE 分值量化各核心中药间的关联强弱。MIE 分值排名前10 的关联组合见表3，其关联规则网络图见图4。治疗高脂血症的中成药处方中，山楂-决明子、山楂-泽泻、山楂-丹参、山楂-何首乌等中药组合具有较强关联。

表3 治疗高脂血症中成药的核心中药关联规则分析

图4 治疗高脂血症中成药的核心中药关联规则网络展示图

2.6 Pearson 相关性分析

基于Pearson 相关性探讨治疗高脂血症中成药的核心中药的相关性，结果共得到440 个相关系数，其中正相关药对组合262 个，负相关药对组合178个。以量化的相关系数为依据绘制Pearson 相关性热图（图5）。山楂-决明子、山楂-泽泻、山楂-丹参等药对的相关性较好，该结果与“2.5”项下关联规则分析结果基本一致。与此同时，某些相关性较高的药对，如熟地黄-麦冬，由于其使用频次较低，因此其在高血脂治疗中的作用并未凸显。

图5 治疗高脂血症中成药的核心中药的Pearson 相关性热图

3 讨论

中医虽无高脂血症的病名，但中医药治疗高脂血症的应用和研究却由来已久，其多成份、多靶点的作用特点在调节血脂方面优势明显。高脂血症属中医“血浊”“血瘀”“膏粱之疾”等范畴，为本虚标实之证，主要有痰浊阻滞、气滞血瘀、阴虚阳亢等证型［8］。既往研究及临床应用［9-12］表明，中药在调节血脂方面具有重要作用，科学合理地配伍使用这些中药能有效地控制患者血脂水平、改善患者生活质量。本研究基于中医药理论，运用频次统计、核心筛选、关联分析等数据挖掘方法系统性分析了治疗高脂血症的中成药处方的配伍特点及组方规律，以期为临床提供参考。

统计结果显示，已上市的治疗高脂血症的中成药处方涉及的剂型多为传统剂型，且以胶囊剂、片剂为通用剂型，这可能与生产成本较低、方便储存运输和携带服用等有关。功效类别分析表明，补虚类、清热类、消食类、活血化瘀类等类别的中药使用频次最高；性味归经分布主要包括：性温，味甘，入肝经；性温，味甘，入肾经；性温，味甘，入脾经。中医认为高脂血症的基本病因多为患者嗜食肥甘、情志不舒或久病体虚致脏腑气化失司、水谷输布失常，继成血浊［13-14］，同时脏腑亏虚是高脂血症发生的始动因素，痰浊阻遏贯穿始终并兼有瘀、热、湿等病机［15］。因此处方中配伍补虚类、清热类、活血化瘀类等中药可谓药证相符。本病的发生与肝、脾、肾功能失常密切相关，因此中医治疗高脂血症强调从肝论治、调肝降脂、兼顾脾肾，可见运用性温、味甘、入肝经、脾经或肾经的中药进行治疗符合补益肝肾、活血化瘀、疏肝理脾、化瘀泄浊的治则治法。

基于处方间中药的配伍联系进行筛选，获得了22 味核心中药，且以山楂、何首乌、丹参、决明子、泽泻等中药较为常用。山楂微温不热、走脾达胃，《本草便读》［16］谓其“有消磨克化之功”，山楂是治疗高脂血症的核心配伍中药［17-18］，代谢组学分析结果表明其可通过调节能量代谢、氨基酸代谢、氧化应激等改善高脂血症［19］。作为补益类中药，制何首乌具有补益养血、滋养肝肾的功效。有研究表明，其有效成份可通过减少血管内膜脂质浸润、调控脂质代谢相关基因表达或抗氧化等有效降低胆固醇水平［20］。生何首乌具有一定的毒性，其炮制品的毒性相对较低，且炮制后具有补肝肾、益精血、降浊脂等功效，因此在应用何首乌治疗高脂血症时应使用制何首乌，以确保临床用药安全。丹参性微寒，能通行血脉、活血祛瘀，Dai 等［21］发现丹参可减轻高血脂模型小鼠的氧化应激反应及脂质过氧化损伤，同时丹参所含有的丹参酚酸类、丹参酮等成份具有保护血管内皮细胞、抗粥样硬化作用，可与川芎、红花等药物联合配伍治疗高脂血症。决明子味苦，微寒，归肝经，可清热明目，作为传统的清热药，其调节血脂作用也逐渐受到关注［22］。研究表明，蒽醌类化合物为决明子发挥调节血脂作用的有效成份［23］；决明子粗提物可通过抑制固醇介导的结合蛋白通路活性进而抑制固醇合成［24］。泽泻甘淡利水、入肾除湿，其在治疗高脂血症中最为常用，是关键配伍药味之一［17，25］。泽泻中的醇类物质可能是通过抑制卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterol acyltransferase，LCAT）活性，降低TG、TC 及升高HDL 水平，进而发挥调节血脂的作用［26］。关联规则分析结果显示，由上述核心中药组成的关联配伍具有较高的MIE 值，即山楂-决明子、山楂-泽泻、山楂-丹参、山楂-何首乌等组合在中成药处方中更为常用；Person 相关性研究也表明山楂、决明子、泽泻等中药是发挥调节血脂功能的关键配伍药味，临床治疗高脂血症时应注重选用。

中药组合关联规则分析及Pearson 相关性显示，山楂-决明子、山楂-泽泻、山楂-丹参等中药配伍组合的关联系数最高，表明这几味中药在高脂血症的治疗中应处于核心地位，建议临床在治疗高脂血症时应注意遣方选用。山楂、丹参、泽泻等中药是治疗高脂血症的关键中药［27］，均具有较佳的调节血脂作用［28］，如山楂可通过调节高脂血症模型小鼠的脂质代谢、能量代谢、氧化应激等而调节血脂［18］；丹参可降低血液黏稠度、改善血脂黏稠状态，其甲醇提取物能有效缓解高脂血症模型小鼠的症状［29］；泽泻的主要活性成份（如泽泻烯醇、泽泻醇A）及泽泻醇提物、水提物等均可有效降低高脂饮食大鼠血清中的TC、TG 以及LDL 水平［30］。此外，这几味中药常相须配伍应用。山楂消食降脂，丹参祛瘀生新，二药配伍可行气活血［31］，可见于桑葛降脂丸、荷丹片等经典名方，其中，《中国药典》（2020 版）记载桑葛降脂丸具有补肾健脾、通下化瘀、清热利湿等功效，临床主要用于治疗脾肾两虚、痰浊血瘀型高脂血症［6］。山楂、决明子配伍可见于血脂宁丸、首明山胶囊、降脂排毒胶囊等中成药。血脂宁丸中诸药合用，共奏行气化瘀、健脾消积之功，临床主要用于痰浊阻滞型高脂血症且疗效确切［5］。

本研究收集了已上市的治疗高脂血症的中成药处方及制剂，并借助数据挖掘的原理和方法探讨并总结了治疗高脂血症中成药的用药规律及配伍特点，为相关调脂药物的研究和开发提供了一定的参考。