钩藤散防治脑卒中研究进展

李若菲,吴明华

(南京中医药大学附属医院/江苏省中医院 神经内科,江苏 南京 210029)

脑卒中(Cerebral stroke or stroke)又称中风,是一种急性脑血管疾病,2017年该病成为全球第三大致残原因(以伤残调整生命年DALYs衡量)和第二大死因[1]。同时全球卒中风险研究表明,我国人群的脑卒中终生风险为全球最高(39.3%),相当于约每5个人中就有2个人在25岁后的一生中会发生脑卒中[2]。我国2020年颁发的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020)年》指出脑卒中已成为中国人群的第一大死因[3,4]。我国脑卒中的总患病率大约为5.1%,合并脑卒中的患病率2000-2005年为5.2%、2006-2011年为4.7%、2012-2017年为5.4%[5]。2019年我国新发脑卒中病例为394万例,卒中发病率较1990年增加86.0%;但是年龄标准化发病率,2019年相较1990年下降了9.3%[6]。据国家卫健委脑卒中防治工程委员会(CSPPC)估计,2020年我国脑卒中患者人数为1 788万[4]。脑卒中具有高复发率、高致残率和高死亡率的特点,也是中国所有慢性病中伤残损失最高的疾病。再加上我国人口占世界总人口的五分之一,每年都会产生大量的新病例,给社会经济造成沉重负担。因此,有效防控脑卒中对实现健康中国及减少我国因病致贫人群的战略目标具有重大意义。

为应对这一挑战,国家卫健委脑卒中防治工程委员会积极推动了中国脑卒中防控工作[7]。《中国脑卒中防治指导规范(2021年版)》为脑卒中的预防、诊疗、护理康复提出了详细的指导规范[8]。脑卒中属于中医中风的范畴,除了西医外,中医药作为我国具有悠久历史传统和独特理论及技术方法的医药学体系,在脑卒中的治疗中疗效显著,已得到广泛的认同和应用。中医的治疗方式多种多样,如汤剂、中成药、针灸疗法、穴位注射、穴位定向透药等[9]。有研究表明,小续命汤、醒脑静、清开灵、三七总皂甙、疏血通五种中药联合常规药物干预治疗脑卒中,具有较高的安全性和有效性[10]。

钩藤散出自宋代《普济本事方》,由钩藤、陈皮、半夏、麦门冬、茯苓、茯神、人参、菊花、防风,炙甘草、生石膏十一味中药组成,具有平肝熄风、清热化痰、益气养阴、降逆止呕之功效,主治肝厥头晕、痰湿中阻、肝阳上亢,临床上可用于因痰热内扰、肝风内动导致的头晕、中风、失眠、癫痫、麻木、惊风等病症[11]。钩藤散常用于老年痴呆症的治疗,具有良好的疗效[12-14],但未见其在脑卒中治疗方面的详细报道。本研究通过综述该方在脑卒中治疗方面的实验研究、临床应用,及可能机理的研究进展,旨在为钩藤散防治脑卒中的临床应用,以及进一步合理开发应用提供参考。

1 预防易卒中自发性高血压实验研究

易卒中自发性高血压大鼠(SHR-SP,Stroke-prone spontaneously hypertensive rat)是一种高血压合并脑卒中的实验模型,其发生严重的脑、心、肾损伤,大部分模型(约80%)最终死于脑卒中。SHIMADA等[15]将钩藤散用水回流提取,提取液经冰冻干燥得到钩藤散水提物,将钩藤散水提取物溶于沸水,选取8周的雄性SHR-SP大鼠给药,给药浓度分别是0.1%(150mg/kg/d)或0.3%(450mg/kg/d),对照组仅给予饮用水,每天观察大鼠,记录脑卒中伴随的神经和行为体征,如麻痹、抽搐、不自主运动、跳跃、攻击性和跪倒等,直至死亡,结果显示给药浓度为0.1%和0.3%的钩藤散组的收缩压和舒张压在12周龄时低于对照组,但无统计学差异;12周龄后,大鼠陆续死亡,死亡后的大鼠未统计分析相关参数;超过12周龄后,大鼠开始出现脑卒中相关的神经损害症状和行为体征;对照组首次出现以上某一种神经和行为体征的平均年龄为(102.8±5.3)天,而0.1%和0.3%钩藤散组的平均年龄则分别为(122.6±10.8)天和(159.6±19.1)天,0.3%组与对照组的平均年龄相比有统计学差异,此组神经损害症状和行为体征的累积百分比也得到显著抑制;与对照组相比,0.1%和0.3%钩藤散组的平均存活时间分别为(122.1±7.9)天、(159.8±6.1)天和(176.8±22.7)天,0.3%钩藤散组存活时间显著长于对照组;另外,与对照组相比,0.1%和0.3%钩藤散组的存活率均显著提高。

值得关注的是将钩藤散沸水提取物、组成钩藤散的各药材的粉末混合物添加于饲料中(折合成相同剂量),给药于负载1% NaCl水溶液的SHR-SP大鼠[16],结果显示对照组在实验开始后6周观察到首例死亡病例,11周后全部死亡,生存时间(65.4±14.5)天。热水提取物给药组从第9周开始观察到死亡,22周后全部死亡,存在延长生存期的趋势,生存时间(95.0±41.9)天。在粉末给药组中,即使对照组所有大鼠已死亡,也未出现脑卒中病例,生存时间(150.8±55.9)天,P<0.05。这些数据表明直接使用未加热的药材粉末组成的钩藤散对脑卒中的生存期延长有显著效果,同时随着提取物的制备,效果逐渐减弱。以上结果证实钩藤散能够防止脑卒中的发生,还能延长SHR-SP大鼠的寿命。

2 改善易卒中自发性高血压大鼠血压并舒张血管

脑卒中通常是由脑组织血流动力学异常导致局部供氧及其他营养物质不足所引发[17]。YANG等[18]研究钩藤散对血流的改善作用,实验同样使用了SHR-SP大鼠,饮水给药450 mg/kg/d钩藤散8周,测量体质量、血压,结果表明与对照组相比,钩藤散组的收缩压和平均血压显著降低;虽然血液黏度未见改变,但是红细胞变形能力增加;尤其是到8周试验结束时,对照组的两只大鼠出现肢体偏瘫,脑组织解剖显示存在血斑,钩藤散组则没有出现任何偏瘫的迹象,大脑中也未见血斑。在这项研究中,作者认为钩藤散对SHR-SP的脑血管损伤具有保护作用。SUGIMOTO等[19]的研究结果也支持了该结论,证实钩藤散可增强脑血管舒张自动调节,改善了脑血流量自动调节的下限。

另外TAMURA等[20]开展实验,选用出生后5周的自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rats,SHR)和SHR-SP大鼠,每天口服给药汉方制剂钩藤散200mg/kg;同时测量血压,用小动脉直径与小静脉直径的比值评价视网膜小动脉的狭窄程度;给药12周后,与未给药组相比,钩藤散组可抑制SHR和SHR-SP大鼠的血压升高,差异有统计学意义;治疗组的视网膜血管直径比也高于未治疗组。实验结果表明,钩藤散具有预防血压升高和视网膜小动脉狭窄的作用。

3 改善脑卒中患者的血管微循环和认知功能

GOTO等[21]将钩藤散处方药物加水600mL,煮沸40min,浓缩得到300mL水提液。选取15名无症状脑梗塞患者,每天口服3次水提液(300mL/d),持续4周,治疗结束后测量血压并通过视频显微系统观察球结膜微循环。结果显示,虽然未发现血压有医学意义的降低,但是钩藤散使得球结膜微循环变量得到显著增加,即平均血液流速从(327±28)μm/s增加到(390±36)μm/s,平均血流量从(1.11±0.09)× 105μm3/s增加到(1.52±0.14)×105μm3/s,平均血管内径从(21.0±0.8)μm增加到(22.4±0.7)μm。这些数据显示钩藤散能够有效改善血管微循环。

YAMAGUCHI等[22-23]给予10名慢性脑卒中患者钩藤散制剂,3次/d(日本津村制药,7.5g/d)服用12周(服药期间不进行其他治疗),应用P3 EPR(P3 event-related brain potential)评估钩藤散的作用。结果显示,经过12周给药可有医学意义地提高患者简易智力状态检查量表(Mini-mental state examination,MMSE)和语言流利度的测试分数;P3振幅扩大,其指标部位从中央部位转移到额叶部位。这些数据均表明,钩藤散可以改善与注意力和决策相关的电生理指标,提高轻度认知障碍脑卒中患者的神经心理学测试分数,改善脑卒中患者的认知功能。

4 改善易卒中症状的机理

5 结语

在老龄化日趋严重的今天,脑卒中作为全球致残的主要原因之一,人们越来越关注使用天然药物防治该病[24]。由于植物来源的天然药物包括中药及其处方具有多种有益作用,如抗氧化、抗炎等,具有较好防治脑卒中的潜力。本研究总结了钩藤散在动物和临床两个层面对脑卒中的防治作用和可能的机理,显示了其在脑卒中防治方面具有良好的应用前景。但是,钩藤散的临床大量应用还需要解决以下几个问题:首先需要实施大样本的临床试验,回答其真正的有效性问题;其次需要详细的成分分析、质量控制,明确钩藤散的作用成分;第三还需要深入研究以解明其发挥作用的分子机制。钩藤散在日本主要用于中年以后的慢性头痛和重度头痛,有报道显示,钩藤散对原发性高血压和原发性高血脂患者(从未接受现代降压药物治疗)具有较好效果[25]。在脑卒中发病率及致残率日益增加的现代社会,充分发挥中医药的特长,将在脑卒中的防治中发挥更大作用。