伪狂犬病毒的流行病学和致病机制研究进展

王亮

摘要：伪狂犬病是由伪狂犬病毒引起的多种家畜和野生动物急性传染病，猪是伪狂犬病毒的自然宿主和贮存宿主，猪感染后可出现母猪繁殖障碍和呼吸道症状、仔猪脑脊髓炎和高度致死，其他动物感染后可出现发热、奇痒、脑脊髓炎等，对家畜、野生动物和人类的生命安全造成了严重的危害。本文对伪狂犬病毒的流行病学和致病机制研究进展进行综述，希望为伪狂犬病的基础研究以及疫苗、药物等防控方法的研制提供参考。

关键词：伪狂犬病毒；流行病学；致病机制；研究进展；综述

伪狂犬病又名阿氏病，是由伪狂犬病毒引起的一种多种动物共患性传染病[1]。早在1813年就发现了患伪狂犬病的病牛，1902年通过兔、豚鼠等动物试验区分了该病与狂犬病，1910年验证了该病是由伪狂犬病毒引起的。猪是伪狂犬病毒自然宿主和贮藏宿主，仔猪感染后病死率可高达100%，成年猪感染后多为隐性感染，成年母猪感染后可出现呼吸道症状和繁殖障碍。牛、绵羊、犬等动物感染伪狂犬病毒后可出现发热、神经症状、呼吸困难、奇痒等[2]。目前，世界上有40多个国家的动物群体中发现该病，我国有20多个省市流行过该病。本文对伪狂犬病毒的流行病学和致病机制研究进展进行综述，希望为伪狂犬病的基础研究以及疫苗、药物等防控方法的研制提供参考。

1 病原

伪狂犬病的病原为疱疹病毒科甲型疱疹病毒亚科的伪狂犬病毒（又名猪疱疹病毒1型）。伪狂犬病毒的病毒粒子呈椭圆形或圆形，有囊膜的成熟病毒粒子直径为180 nm，无囊膜的病毒粒子直径为110～150 nm，囊膜表面有呈放射性排列的纤突。伪狂犬病毒的基因组为线性双股DNA，基因组大小约为150 kb，编码70～100种蛋白质，基因编码的蛋白可分为三类，分别为病毒复制相关蛋白、结构蛋白和自选蛋白。伪狂犬病毒有11种糖蛋白，其中gC、gE、gG、gI、gM和gN为病毒复制非必需蛋白，gB、gC、gD、gE与蛋白的毒力有關，gB、gC、gD与免疫诱导有关。糖基化蛋白是伪狂犬病毒和宿主细胞表面组成部分，是宿主免疫防御的主要靶标，其中gC和gD是诱导宿主产生抗伪狂犬病毒高效中和抗体的抗原，由上述两个蛋白组成的亚单位疫苗能起到一定的免疫保护性。伪狂犬病毒对外界环境抵抗能力较强，在低温环境中可存较长时间，如8℃环境中可存活46 d，但80 ℃ 3 min或100 ℃ 1 min即可灭活。伪狂犬病毒在pH为4～9的环境中可保持稳定，在强酸和强碱环境中可迅速灭活。伪狂犬病毒对氢氧化钠、碘酊、季铵盐和酚类化学试剂较为敏感，紫外线也可使该病毒迅速灭活。伪狂犬病毒具有广泛的组织嗜性，可在多种组织培养细胞中增殖，如兔肾细胞、猪肾细胞、Hela细胞、鸡胚成纤维细胞、小鼠成纤维细胞等，并可在细胞内增殖产生核内包涵体[3]。

2 流行病学

2.1 世界范围内的流行情况

1813年美国首次从牛群中发现“狂痒症”的病牛，大约100年后才成功分离出该病的病原——伪狂犬病毒。随全球猪养殖业的发展，伪狂犬病在20世纪70—80年代在全世界的猪群内暴发，并出现了持续数十年的大流行。据世界动物卫生组织报道，2019—2021年伪狂犬病毒主要在阿根廷、波斯尼亚和黑塞哥维那、中国、克罗地亚、古巴、法国、匈牙利、意大利、墨西哥、巴布亚新几内亚、波兰、葡萄牙、西班牙和美国的家猪中传播。在德国、英国、爱尔兰、韩国、瑞典、哥伦比亚、丹麦、新西兰等许多国家采取疫苗接种和其他根除措施，已成功净化了国内猪群的伪狂犬病，但部分国家继而又二次出现伪狂犬病疫情，如阿根廷（2019年）、法国（2020年）和墨西哥（2020年），表明伪狂犬病的根除工作十分艰巨。在宣布根除伪狂犬病的国家和地区，野猪传播伪狂犬病是导致家畜伪狂犬病二次暴发的重要原因，有研究表明，伪狂犬病在野猪群体中流行率很高，并且存在野猪传播给家猪的风险。因此，在伪狂犬疫区应建立好隔离围栏、做好消毒工作，防止野猪和家猪接触，或通过人工捕猎等间接途径传播。对于大多数国家的猪场而言，确保家猪与野猪之间有足够的生物安全距离，并确保适当控制野猪伪狂犬病流行至关重要[4]。

2.2 中国的流行情况

1947年，国内第一例家猫感染伪狂犬病毒被报道，随后猪、牛、羊等家畜也出现了伪狂犬病的病例报道。在20世纪80年代初，由于国内猪养殖检测技术和生物安全管理水平较低，导致伪狂犬病在国内大部分地区流行。随着国内生猪贸易交流频繁，生猪存栏数量的增加，国内猪伪狂犬病的发病率和病死率较高[5]。之后，国内从匈牙利引进了商品化的伪狂犬Bartha-K61疫苗（一种基于PRV Bartha-K61毒株的减毒活疫苗），国内伪狂犬病疫情得到了有效的控制。但2011年，国内许多猪场再次出现伪狂犬病疫情，虽然这些猪场已经接种了Bartha-K61疫苗，但新生仔猪的死亡率高达50%。通过分子生物学分析和验证，证明该次疫情为伪狂犬病病毒变种引起的，该伪狂犬病毒变种毒株与经典伪狂犬病毒毒株相比有着明显的基因遗传变异情况，并且Bartha-K61疫苗无法为仔猪提供针对这些新变种的完全保护[6]。

2.3 流行病学特点

伪狂犬病毒可感染多种动物，如牛、马、羊、猫、鼠等，其中猪是伪狂犬病毒的自然宿主和贮存宿主，除成年猪外，其他动物感染伪狂犬病毒后死亡率较高，并且极少康复。病猪、带毒猪、带毒鼠等感染伪狂犬病毒的动物是主要的传染源，尤其是在鼠类动物较多的养殖场，伪狂犬病毒的发病率极高。伪狂犬病毒可长期潜伏在患病动物的神经节、淋巴结、骨髓等部位，通过呼吸道和消化道经空气传播、直接接触传播，也可经胎盘、阴道黏膜、乳汁等进行垂直传播。伪狂犬病一年四季可发，但以冬、春两季发病率较高[7]。

3 致病机制

3.1 病毒的侵入和复制

伪狂犬病毒进入宿主细胞主要是由病毒粒子和宿主细胞表面分子结合以及病毒宿主细胞膜融合共同作用的。伪狂犬病毒gC蛋白与宿主细胞外基质中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的相互作用附着到细胞上。然后gD与特定的细胞受体结合以稳定病毒粒子与细胞的相互作用。最后，gB、gH和gL介导病毒包膜和细胞质膜的融合，使病毒衣壳和外层渗透到细胞质中，外层的外层蛋白在融合后迅速与衣壳分离。然后，衣壳与动力蛋白相互作用，沿着微管从细胞外围运输到核孔。衣壳与核孔对接后，病毒DNA从完整的衣壳释放到细胞核中。进入宿主细胞核后，线性病毒DNA基因组呈环状，并迅速修复缺口和错误，补充脱氧核糖核苷酸。在这个过程中，伪狂犬病毒编码的许多酶也参与了病毒DNA的复制，如UL52、UL42、UL30、UL29、UL9、UL8和UL5。当病毒基因组完成转录、翻译和DNA复制后，衣壳蛋白自动进入细胞核，形成衣壳的基本组装单位，在细胞核内组装成核衣壳。组装后，伪狂犬病病毒核衣壳分别通过出芽和融合穿过内外核膜，释放到细胞质中，然后形成成熟的包膜病毒体，通过出芽释放到细胞外，进行下一轮感染[8]。

3.2 組织内复制及致病

伪狂犬病毒进入宿主体内后，首先在上呼吸道的鼻中隔、扁桃体、气管、肺等器官的上皮细胞内复制，随后上皮细胞被破坏损伤，出现喷嚏、咳嗽、流鼻涕等呼吸道症状，同时还可在鼻腔分泌物中检测到脱落的伪狂犬病毒。伪狂犬病毒可进入周围神经系统的神经末梢，并在多种神经元内复制[9]。此外，伪狂犬病毒可通过细胞穿过基底膜进入血液和淋巴结。伪狂犬病毒感染的单核细胞可通过母猪的血管内皮屏障到达母猪子宫，导致血管炎和多灶性血栓形成，导致母猪流产。在病畜患病毒血症后，中枢神经系统还可出现不同程度的炎症，导致病畜出现多种不同程度的神经综合征，如皮肤奇痒，神经麻痹等[10]。

4 结语

伪狂犬病是一种对人类、家畜和野生动物生命健康可造成严重危害的疾病，目前虽然国内外已通过疫苗接种和其他净化措施控制住了伪狂犬病的流行，部分国家也做到了猪群内的净化工作。但是，目前伪狂犬病的全球净化和防控工作仍面临着巨大的挑战，如野猪传毒、伪狂犬病毒变种等。因此，仍需进一步通过分子生物学技术监测国内伪狂犬病毒感染情况以及毒株变异情况，以便于及时发现新型毒株、预防伪狂犬病毒变种引起的伪狂犬病的大流行。此外，国外净化后二次暴发疫情的病例也提醒应做好野生动物伪狂犬病监测情况，做好野生动物保护工作的同时，避免家畜和野生动物接触，减少患病风险。此外，还需深入研究伪狂犬病的病原学、发病机制、诊断方法和预防手段，减低伪狂犬病的发病率，保证动物福利和公共卫生安全。

参考文献：

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[2] 孙逸文.猪场伪狂犬净化的实施与功效[J].中国动物保健，2020，22（9）：18.

[3] 陆莹梅，郭敏红，杨涛涛.非天然宿主感染伪狂犬病毒研究进展[J].中国兽医杂志，2022，58（12）：73-77.

[4] Liu Q， Kuang Y， Li Y， et al. The Epidemiology and Variation in Pseudorabies Virus： A Continuing Challenge to Pigs and Humans[J]. Viruses， 2022，14（7）：1463.

[5] Tan L， Yao J， Yang Y， et al. Current Status and Challenge of Pseudorabies Virus Infection in China[J]. Virol Sin， 2021，36（4）：588-607.

[6] Tong W， Liu F， Zheng H， et al. Emergence of a Pseudorabies virus variant with increased virulence to piglets[J]. Vet Microbiol， 2015，181（3-4）：236-240.

[7] 霍玮，林森馨，陈发明，等.规模化生猪养殖场猪伪狂犬病的流行特点和净化措施[J].中国动物保健，2021，23（11）：8-9.

[8] Zheng H， Fu P， Chen H， et al. Pseudorabies Virus： From Pathogenesis to Prevention Strategies[J]. Viruses， 2022，14（8）：1638.

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[10] Nauwynck H， Glorieux S， Favoreel H， et al. Cell biological and molecular characteristics of pseudorabies virus infections in cell cultures and in pigs with emphasis on the respiratory tract[J]. Vet Res， 2007，38（2）：229-241.