薏苡附子败酱散治疗盆腔炎性疾病的潜在药理学作用机制及实验验证

欧祥琴　张林　郑学菊

摘要 目的：采用网络药理学方法探索薏苡附子败酱散治疗盆腔炎性疾病（PID）潜在作用机制，并通过动物实验对相关炎症指标进行验证。方法：通过“中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）”检索薏苡附子败酱散成分和靶点，人类基因数据库（GeneCard）及在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）檢索PID靶基因。可视化工具绘制“疾病-药物”蛋白互作用网络图，行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，通过动物实验对相关炎症指标进行验证。结果：薏苡附子败酱散治疗PID有21个有效成分及197个靶基因，“疾病-药物”有47个交集基因。GO富集有77个条目，主要与氧化应激反应、上皮细胞增殖等有关，KEGG富集分析有125条通路，主要涉及糖基化终产物受体配体通路、液体剪切应力和动脉粥样硬化、促分裂素原活化蛋白激酶信号通路等。这些通路与炎症反应相关。故由此推测薏苡附子败酱散可能通过抗炎治疗PID。动物实验证明：薏苡附子败酱散可降低PID大鼠血清及子宫组织中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及提高白细胞介素-10（IL-10）水平及表达，改善结果呈剂量依赖性关系。结论：薏苡附子败酱散可通过调节IL-6、IL-10、TNF-α水平及其蛋白表达情况而发挥治疗PID的作用。

关键词 薏苡附子败酱散;盆腔炎性疾病;药理学机制;炎症介质

Potential Pharmacological Mechanism of Yiyi Fuzi Baijiang San in the Treatment of Pelvic Inflammatory Diseases

OU Xiangqin1，ZHANG Lin2，ZHENG Xueju3

（1 Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 560000，China; 2 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China; 3 The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China）

Abstract Objective：To explore the potential mechanism of Yiyi Fuzi Baijiang San in the treatment of pelvic inflammatory diseases（PID） by network pharmacology，and to verify the related inflammatory indexes by animal experiments.Methods：The components and targets of Yiyi Fuzi Baijiang San were searched by “Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis platform（TCMSP）”.The target genes of PID were searched by Genecard and OMIM database.The “disease-drug” protein-protein interaction network map was drawn by visualization tools and enriched and analyzed by Gene Ontology（GO） functional enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Gene and Genome（KEGG） pathway enrichment analysis.The relevant inflammatory indexes were verified by animal experiments.Results：There were 21 active components and 197 target genes in the treatment of PID with Yiyi Fuzi Baijiang San and 47 overlapping genes in the “disease-drug” network.There were 77 items in GO enrichment，which were mainly related to oxidative stress and epithelial cell proliferation.KEGG enrichment analysis had 125 pathways，including advanced glycation end product receptor-ligand pathway，liquid shear stress and atherosclerosis，mitogen-activated protein kinase signal pathway，and so on.These pathways were associated with inflammation.Therefore，it was speculated that Yiyi Fuzi Baijiang San may treat PID with anti-inflammation.Animal experiments showed that Yiyi Fuzi Baijiang San decreased the levels of interleukin-6（IL-6） and tumor necrosis factor-α（TNF-α） in serum and uterine tissues of rats with PID and increased the level and expression of interleukin-10（IL-10） in a dose-dependent manner.Conclusion：Yiyi Fuzi Baijiang San can treat PID by regulating the levels of IL-6，IL-10，TNF-α，and protein expression.

Keywords Yiyi Fuzi Baijiang San; Pelvic inflammatory disease; Pharmacological mechanism; Inflammatory factors

中图分类号：R285.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.004

盆腔炎性疾病（Pelvic Inflammatory Disease，PID）是女性常见的上生殖道感染性疾病，其急性发作时可导致败血症、感染性休克，若其未能得到及时有效治疗，可导致不孕症、异位妊娠、慢性盆腔痛等，给患者造成严重的生理、心理负担［1］。2017年《中医药单用/联合抗生素治疗常见感染性疾病临床实践指南：盆腔炎性疾病》［2］指南指出：临床治疗PID应该合理规范应用中医药治疗PID，应用抗生素治疗同时，应增加中医药优势和特色。PID主要治疗方式为抗生素治疗，但长期使用易产生耐药性［3］。研究证实中药单独或联合抗生素治疗PID可减少慢性盆腔痛的发生率［4-6］。中医从“扶正祛邪”角度出发，以辨治施治为治则，采用中药治疗PID，可显著提高疗效、缩短疗程、预防复发［7-8］。

薏苡附子败酱散出自《金匮要略》，原为肠痈专方，但现代临床已广泛应用于妇科、消化、呼吸等多科病症［9-10］。在婦科疾病中，薏苡附子败酱散治疗PID疗效较好［11-14］，研究证实薏苡附子败酱散能有效促进盆腔血液循环，改善患者血清C反应蛋白水平［14］，但薏苡附子败酱散治疗PID相关机制尚未明确，本研究拟通过网络药理学、高通量基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）基因芯片技术、实验验证，探索药物-疾病潜在靶点及治疗作用，为相关实验和临床研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 药物成分收集和筛选 基于中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）平台［15］，以“薏苡仁”“附子”“败酱草”为关键词检索薏苡附子败酱散药物成分靶点，以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%、类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18作为标准，选出薏苡附子败酱散主要活性成分，建立成分数据列表。

1.2 药物靶点筛选 将TCMSP平台获取的药物活性成分作用靶点，利用通用蛋白质数据库（Universal Protein，UniProt）（https：//www.uniprot.org）数据库［16］对靶点信息进行规范化处理，限定物种为人（Homo Sapiens），查找蛋白质名称，筛选对应基因。

1.3 PID相关靶标筛选 根据人类基因数据库（GeneCards）（https：//genecards.weizmann.ac.il/v3/）［17］及在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）（https：//www.omim.org/）［18］，直接检索关键词“Pelvic inflammatory disease”信息，将获取的靶蛋白数据根据通用蛋白质数据库（Universal Protein，UniProt（https：//www.uniprot.org/）数据库对应基因，校正标准化靶点基因名称。

1.4 构建方剂-成分-靶标-疾病网络示意图 通过R语言对药物靶点及PID相关靶标数据集取交集处理，得到与PID相关潜在药效成分和作用靶标，导入蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）网络数据库（Search Tool for the Retrieval of Interaction Gene/Protein，String）（https：//string-db.org/cgi/input.pl）［19］中，物种设置为人（Homo sapiens），最低阈值设置为0.400，其他参数默认。通过Cytoscape 3.7.1软件可视化多元素多水平间作用关系，构建PPI网络图。

1.5 通路富集分析 通过RStuidio1.2.5042版本R4.0.0中clusterProfile、pathview、org.Hs.eg.db等相关生物包，进行药物与盆腔炎性疾病相关靶基因基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，筛选相关生物学过程和信号通路。

1.6 GEO基因芯片验证 在GEO数据库中，找到GSE110106［20］基因芯片，根据R4.0.0中limma和impute程辑包，将数据进行分组，找到PID相关基因表达差异，与1.2.3中找到的疾病-药物基因交集进行比较，检测相关基因表达。

2 结果

2.1 药效成分统计 薏苡附子败酱散共有21个有效成分，其中败酱草12个，薏苡仁6个，附子6个，谷甾醇是三者共有成分，豆甾醇是败酱草和薏苡仁共有成分。见表1。

2.2 药物靶点筛选 共获得药物靶基因198个，度值排名前5位分别是槲皮素、山柰酚、木犀草素、谷固醇、豆甾醇。黄色为败酱草成分;粉红色为附子成分;绿色为薏苡仁成分;红色是共有成分。薏苡附子败酱散靶点共有99个。见图1。

2.3 “疾病-药物”PPI网络 PID相关靶标基因共197个，与2.2所得药物靶基因共有47个相交基因。见表2。分子互作用网络图显示白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGFA）、RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAC-alpha Serine/threonine-protein Kinase，AKT1）、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是核心靶点（图2）分子相互作用条形图（图3）显示度值排名前五分别是IL-6蛋白、VEGFA蛋白、细胞肿瘤抗原P53（Cellular Tumor Antigen P53，TP53）蛋白、AKT1蛋白、TNF蛋白。

2.4 GO功能和KEGG富集分析

2.4.1 GO功能富集分析 显示共有77個相关靶点（P<0.05）。前20核心交互靶点见图4。主要涉及氧化应激反应（Response to Oxidative Stress）、上皮细胞增殖（Epithelial Cell Proliferation）、放射反应（Response to Radiation）等。

2.4.2 KEGG富集分析 显示共有24条通路（P<0.05）、20个核心通路见图5。圆圈越大代表Count计数越大，颜色越深代表P值越小。主要涉及糖基化终产物受体配体通路（AGE-RAGE）、液体剪切应力和动脉粥样硬化（Fluid Shear Stress and Atherosclerosis）、乙型肝炎（Hepatitis B）、癌症蛋白聚糖（Proteoglycans in Cancer）、脂质和动脉粥样硬化（Lipid and Atherosclerosis）促分裂原活化的蛋白激酶信号通路（MAPK Signaling Pathway）等。

3 实验验证

3.1 材料与方法

3.1.1 动物 无特定病原体（Specific Pathogen Free，SPF）级6～8周龄SD雌性大鼠30只，体质量（200±20）g，由贵州医科大学实验动物中心提供［SYXK（Q黔）2022-0080］，动物伦理审批号：20220911。实验室普通清洁环境喂养，适应性喂养3 d后开始造模。

3.1.2 药物 薏苡附子败酱散（薏苡仁30 g、附子6 g、败酱草15 g）均由贵州中医药大学第一附属医院药房提供，按汤剂方法煎煮方法制备。

3.1.3 试剂与仪器 混合菌液（由贵州中医药大学实验室馈赠），IL-6、IL-10、TNF-α酶联免疫试剂盒、放射免疫沉淀法（Radio Immunoprecipitation Assay，RIPA）裂解缓冲液、IL-6抗体、IL-10抗体（北京索来宝有限公司，货号分别为：SEKR-0005、SEKR-0006、SEKR-0006、R0010、K009385P、K009382P）;TNF-α（anbcam公司，英国，货号：ab255275），β-actin（北京中杉，货号：TA-09）。增强型化学发光试剂盒（Enhanced Chemiluminescence，ECL）（北京中杉金桥生物技术有限公司，批号：sc-2048），水合氯醛（上海易恩化学技术有限公司，货号：302-17-0）;酶标分析仪（无锡华卫德朗仪器有限公司，货号：DR-3518G），低温高速型离心机（力辰科技，货号：LC-LX-H185C），AE31荧光倒置显微镜（麦克迪奥实业集团有限公司，型号：AE31 EF-INV）;蛋白浓度定量仪（Eppendorf公司，德国，型号：BioPhotometer Plus）;FluorChem E Alpha型化学发光凝胶成像系统（ProteinSimple公司，美国，型号：FluorChem E）。

3.1.4 分组与模型制备 在雌性大鼠32只中随机选取6只为空白组，剩下26只进行麻醉（10%水合氯醛溶液4 mL/kg）、去毛暴露下腹部皮肤、消毒、开腹、暴露子宫并固定，使用1 mL磨去针尖注射器针头从子宫分叉处分别进入两侧宫腔，沿着子宫壁向卵巢方向往返刮2次造成机械损伤，推注0.1 mL细菌混合液（金黄色葡萄球菌∶大肠埃希菌=1∶1，浓度为1.5×108/mL），关腹。3 d后，随机处死2只造模大鼠，肉眼观察盆腔组织粘连、充血，镜下子宫组织结构紊乱则造模成功。将存活的24只PID大鼠采用简单随机化随机分为模型组、空白组、薏苡附子败酱散高、中低剂量组，每组6只。

3.1.5 给药方法 按照人与大鼠体表面积进行换算出合理用药剂量，高、中、低剂量分别为34.65 g/kg、17.33 g/kg、8.66 g/kg，模型组、空白组分别以10 mL/kg生理盐水灌胃，1次/d，连续14 d。

3.1.6 检测指标与方法 1）各组大鼠血清中IL-6、IL-10及TNF-α水平：使用酶联免疫吸附测定法（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay，ELISA）检测各组大鼠血清中炎症指标水平（IL-6、IL-10及TNF-α）：给药结束后，麻醉大鼠后，提取经腹动脉血10 mL，离心留取血清，按照ELISA试剂盒说明书检测。2）大鼠子宫组织中IL-6、IL-10及TNF-α表达测定：使用蛋白质印迹法检测各组大鼠子宫组织中炎症指标水平（IL-6、IL-10及TNF-α）：采血结束后，取子宫组织剪成碎片，RIPA裂解缓冲液提取蛋白，BCA法检测蛋白质浓度，加入缓冲液，进行蛋白变性（100 ℃加热10 min），转膜，各组取等量蛋白，室温下摇床上封闭2 h，加入一抗（IL-6为1∶500，IL-10为1∶500，TNF-α为1∶1 000）4 ℃反应过夜，二抗（1∶500）作用90 min，ECL发光试剂盒显色，化学发光凝胶成像系统分析目的条带灰度值，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase，GAPDH）为内参蛋白，以目的蛋白与GAPDH的比值为其相对表达量。

3.1.7 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件，其中计量资料符合正态分布采用均数±标准差（±s），符合正态、独立、方差齐性的数据，组间比较采用两样本独立t检验；否则采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

3.2 实验结果

3.2.1 各组大鼠血清中炎症介质水平比较 与空白组大鼠比较，模型组IL-6、TNF-α水平均上升，IL-10水平下降，差异有统计学意义（P<0.05）;与模型组比较，薏苡附子败酱散高、中、低剂量组，IL-6、TNF-α水平均下降，IL-10水平上升，且呈剂量依赖性关系，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.2.2 各组大鼠子宫中炎症介质蛋白表达情况 与空白组大鼠比较，模型组IL-6、TNF-α表達明显升高，IL-10表达明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。与模型组比较，薏苡附子败酱散低、中、高剂量组，IL-6、TNF-α表达明显降低，IL-10表达明显升高，且呈剂量依赖性关系，差异有统计学意义（P<0.05）。见图6。

4 讨论

4.1 药物活性成分与靶标分析 薏苡附子败酱散药物靶标度值排名前五成分分别是槲皮素、山柰酚、木犀草素、谷固醇、豆甾醇;谷甾醇是三者共有成分，豆甾醇是败酱草和薏苡仁共有成分，且谷甾醇和豆甾醇OB及DL值均高于平均水平，故推测二者可能是薏苡附子败酱散治疗PID核心成分。研究表明，谷甾醇可通过上调P53表达、下调B淋巴细胞瘤-2（B Lymphoma-2，Bcl-2）表达诱导细胞凋亡［21］。KURANO等［22］发现，糖尿病患者体内血浆谷甾醇水平与IL-6、TNF-α水平呈负相关，说明谷甾醇具有抗炎作用。LIANG等［23］证明，豆甾醇可减轻一氧化碳、丙二醛、环氧合酶-2水平，增加血红素加氧酶-1、抗氧化酶水平，进而减轻炎症和提高抗氧化能力以减轻大鼠脑缺血/再灌注损伤;冯思敏等［24］发现β-谷甾醇和豆甾醇可降低小鼠急性结肠炎的IL-1β、IL-6、环氧合酶-2等炎症介质水平。

4.2 PPI网络分析 薏苡附子败酱散与PID基因配对显示，IL-6、VEGFA、TP53、AKT1、TNF蛋白相互作用度值较大，可能是薏苡附子败酱散治疗PID关键靶点。AKT蛋白可通过磷酸化作用影响炎症介质释放参与抗炎调节、细胞凋亡［25］，本研究猜测薏苡附子败酱散治疗PID与AKT1蛋白表达有关，但是AKT1与PID相关研究不多，以后可以探索相关实验或研究。研究发现，PID患者宫颈黏液中IL-6水平明显高于未患PID的妇女，本研究认为IL-6水平测定，有助于急性盆腔炎临床诊断［26］。一项大鼠盆腔炎模型发现，针药结合可以明显降低模型组TGF-β和VEGF表达水平，缓解盆腔组织纤维化和粘连［27］;桂枝茯苓丸可能通过降低大鼠子宫组织TNF-α和TGF1、VEGF表达，缓解和消除。局部炎症过程［28］。

4.3 富集结果分析 薏苡附子败酱散治疗PID靶基因GO富集主要涉及：主要涉及氧化应激反应、上皮细胞增殖等，提示薏苡附子败酱散治疗PID的靶基因可能通过影响这些生物过程促进PID好转;薏苡附子败酱散治疗PID靶基因KEGG通路主要涉及：糖基化终产物受体配体通路、液体剪切应力和动脉粥样硬化、乙型肝炎、癌症蛋白聚糖、脂质和动脉粥样硬化MAPK Signaling Pathway。这些信号通路与炎症反应相关。故由此推测薏苡附子败酱散可能通过抗炎及调节免疫治疗PID。

4.4 实验结果分析 本研究通过混合菌加机械损伤造成PID大鼠模型，并用薏苡附子败酱散高、中、低剂量进行干预，结果显示，模型组大鼠血清及子宫组织中IL-6、TNF-α水平及表达均升高，IL-10降低;药物高、中、低剂量组IL-6、TNF-α水平及表达均下降，IL-10升高，且呈剂量依赖性关系，提示薏苡附子败酱散可改善PID炎症介质水平，这与网络药理学结果相对应。IL-10可通过抑制炎症介质合成与释放而发挥负反馈调节作用［29］，IL-6与TNF-α可通过介导炎症介质分泌及炎症反应，加剧PID患者盆腔组织损伤［30］。研究证明JAK/STAT信号通路参与PID疾病发展［31］，其是IL-6下游信号通路，当其被激活后，可抑制IL-6信号通路介导的生物活性而减少机体炎症状态［32］;IL-10亦可通过JAK/STAT3信号通路抑制IL-8、TNF-α等炎症介质表达［33］，因此本研究推测薏苡附子败酱散可通过JAK/STAT信号通路而调节IL-6、IL-10、TNF-α水平发挥抗炎作用，但由于条件有限，尚未来得及进行相关验证，以后可进行相关实验，探讨及验证薏苡附子败酱散治疗PID的具体机制。

综上所述，本研究通过网络药理学方法初步揭示了薏苡附子败酱散治疗PID的相关机制，并通过动物实验验证了薏苡附子败酱散可调节PID大鼠血清及子宫组织中IL-6、IL-10、TNF-α水平及表达而发挥抗炎作用，为后续的深入研究提供重要依据。

利益冲突声明：无。

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（2021-04-15收稿 本文编辑：王明）

基金项目：贵州省科技计划项目——基础研究计划项目（黔科号LH字【2017】7124号）作者简介：欧祥琴（1993.09—），女，硕士研究生在读，住院医师，研究方向：中医药对女性生殖内分泌调控，E-mail：1731742636@qq.com通信作者：郑学菊（1979.01—），女，硕士，副主任医师，教授，硕士研究生导师，研究方向：中医药对女性生殖内分泌调控，E-mail：540976866@qq.com