艾灸对癌性疲劳小鼠AKT-NF-κB信号通路的影响

李丹　胡凯文　韩丽　赵百孝

摘要 目的：觀察艾灸对癌症相关性疲劳（CRF）的作用及对AKT-NF-κB信号通路的影响。方法：选取BALB/C小鼠55只，随机分为空白组（n=10）、对照组（n=15）、艾灸组（n=15）、红外组（n=15）。空白组无任何处理，对照组选择4T1乳腺癌细胞系皮下移植联合顺铂构建CRF动物模型，艾灸组及红外组分别予以艾灸、红外照射CRF小鼠关元穴4周。干预治疗后检测小鼠行为学（疲劳跑台实验、悬尾实验），并运用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素（IL）含量（IL-1β、IL-6、IL-10），免疫荧光检测脾脏IL-6表达，反转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测肿瘤组织IL-6、核因子κB（NF-κB）p65信使核糖核酸（mRNA）表达，蛋白质印迹法（Western Blotting）检测肿瘤组织AKT、p-AKT、NF-κB p65、p-NF-κB p65蛋白表达。结果：与空白组比较，对照组小鼠疲劳跑台时间及距离，IL-10减少，跑台电击次数及悬尾时间，IL-1β、IL-6血清含量，脾脏IL-6荧光表达增加；与对照组比较，干预组小鼠跑台时间及距离，IL-10增加，跑台电击次数和悬尾不动时间，IL-1β、IL-6含量及脾脏IL-6荧光表达，IL-6 mRNA、NF-κB p65mRNA、p-AKT与p-NF-κB p65减少；与红外组比较，艾灸组小鼠悬尾不动时间、血清IL-6、p-NF-κB p65表达减少。结论：艾灸可改善CRF，其机制可能是通过下调AKT-NF-κB信号通路发挥作用，而红外线是艾灸起效的重要因素。

关键词 艾灸；红外灸；癌性疲劳；炎症介质；AKT-NF-κB信号通路；荷瘤动物；顺铂

Effect of Moxibustion on AKT-NF-κB Signaling Pathway of Cancer-related Fatigue Mice

LI Dan1，HU Kaiwen2，HAN Li3，ZHAO Baixiao4

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 3 School of Traditional Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102401，China; 4 Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To observe the effect of moxibustion on cancer-related fatigue（CRF） and the AKT-NF-κB signaling pathway.Methods：A total of 55 BALB/C mice were randomly divided into blank group（n=10），control group（n=15），moxibustion group（n=15） and infrared group（n=15）.The blank group received no treatment，while the control group was given subcutaneous transplantation of 4T1 breast cancer cell line combined with cisplatin to construct a CRF model.The moxibustion group and the infrared group were treated with moxibustion and infrared irradiation，respectively at Guanyuan（CV 4） of CRF mice for 4 weeks.After intervention，the behavior of mice（treadmill fatigue test and tail suspension test） was observed，and enzyme linked immunosorbent assay（ELISA） was used to detect the serum level of interleukins（IL-1β，IL-6，and IL-10）.Immunofluorescence was used to determine the expression of IL-6 in spleen.Reverse transcription-polymerase chain reaction（RT-PCR） was performed to determine the mRNA expressions of IL-6 and NF-κB p65 in tumor tissues，and the protein expressions of AKT，p-AKT，NF-κB p65 and p-NF-κB p65 in tumor tissues were detected by Western blot.Results：Compared with the blank group，the control group presented shortened treadmill time and distance，decreased IL-10，increased number of electric shocks，prolonged tail suspension time，and elevated serum levels of IL-1β and IL-6 and expression of IL-6 in spleen.Compared with the conditions in the control group，the treadmill time and distance and IL-10 were increased，and the number of electric shocks，tail suspension time，elevated serum levels of IL-1β and IL-6 and up-regulated expression of IL-6 in spleen; the mRNA expressions of IL-6 and NF-κB p65 as well as the expressions of p-AKT and p-NF-κB p65 in the intervention groups were decreased.The infrared group had shorter tail suspension time and lower serum levels of IL-6 and p-NFκB p65 than the moxibustion group.Conclusion：Moxibustion can improve CRF via the mechanism of down-regulating AKT-NF-κB signaling pathway，and infrared is an important factor for the efficacy of moxibustion.

Keywords Moxibustion; Infrared moxibustion; Cancer-related fatigue; Inflammatory mediator; AKT-NF-κB signaling pathway; Tumor-bearing animals; Cisplatin

中图分类号：R245文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.013

随着癌症患者生存期的延长，癌症相关性疲劳（Cancer-related Fatigue，CRF）逐渐受到关注。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南将CRF定义为“一种与肿瘤相关的，与体力消耗不成正比的持续存在的情绪、认知疲劳感”［1］。研究表明，接受手术的患者100%会有疲乏，接受放化疗的患者发病率分别为82%～96%和75%～96%，选择干扰素治疗的患者得病率高达70%～100%［2］。现阶段，CRF的西医疗效欠佳，传统外治法开始崭露头角［3-5］。据报道，艾灸疗法能明显改善CRF患者的临床症状及生命质量，但其作用机制尚不明确［6-7］。现代医学认为艾灸是以热辐射为主的综合疗法［8］，红外灸疗仪能部分替代艾灸的理化作用。因此，本实验选择艾灸及同波长红外照射CRF小鼠关元穴4周，检测其疲劳状态、炎症介质及AKT-NF-κB信号通路上的相关指标，以期阐释艾灸对CRF的防治作用及机制内容，丰富其学术内涵。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物与细胞 选取无特定病原体（Specific Pathogen Free，SPF）级雌性BALB/C小鼠55只，鼠龄7周，体质量15～25 g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：SCXK（京）2016-0006。小鼠饲养于SPF级动物室，室温20～25 ℃，相对湿度60%～80%，保持通风，定时换气，每日光照12 h。4T1乳腺癌细胞，来自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，培养于含10%胎牛血清的DMEM培养液中，5% CO2、37 ℃及饱和湿度的培养箱内，2～3 d换液传代。本实验通过北京中医药大学伦理委员会审批（伦理审批号：BUCM-2021031104-1071）。

1.1.2 药材 艾条（16 mm×130 mm）：北京国医研医药技术开发有限公司。

1.1.3 试剂与仪器 蛋白激酶B（AKT）抗体（CST公司，美国，批号：4685），p-AKT抗体（CST公司，美国，批号：4060），核因子κB p65抗体（CST公司，美国，批号：8242），p-核因子κB p65抗体（CST公司，美国，批号：3033），Actin抗体（Abcam公司，英国，批号：ab6276），CRH抗体（Proteintech，批号：10944-1-AP），白细胞介素（Interleukin，IL）-6抗體（Abcam，批号：ab9324），羊抗兔IgG（Abcam公司，英国，批号：ab6721），羊抗鼠IgG（Abcam公司，英国，批号：ab6789）；超净工作台（哈尔滨市东联，型号：FLC-3），离心机（艾本德，德国，型号：5415D），双垂直电泳槽（北京凯元信瑞仪器有限公司，型号：MP-8001），电泳仪（北京凯元信瑞仪器有限公司，型号：PP-1150），分光光度计（赛默飞世尔科技，美国，型号：NANODROP 2000），荧光定量PCR仪（北京凯元信瑞仪器有限公司，型号：9600Plus），温控摇床（中国其林贝尔公司，型号：TS-2000A），涡旋振荡仪（中国其林贝尔公司，型号：QL-902），红外陶瓷/石墨烯智能灸疗仪（北京德源博汇，型号：BXM-02），小鼠转轮式疲劳仪（北京微信斯达公司，型号：YLS-10B）。

1.2 方法

1.2.1 分组与模型制备 将55只BALB/C小鼠适应性饲养后，随机将其分为空白组（n=10）、对照组（n=15）、艾灸组（n=15）和红外组（n=15）。除空白组外，参照欧阳明子等［9］的方法，选择1×107个/mL 4T1乳腺癌细胞悬液于小鼠左腋下种植0.1 mL，1周后等到肿瘤大小达到50～100 mm3后，向小鼠腹腔注射顺铂5 mg/kg/次，复制CRF小鼠模型。

1.2.2 干预方法 根据预实验结果，并按人与动物等效剂量换算法，分别算得艾灸干预剂量、时间及频率，即艾灸组在对照组基础上艾灸关元穴，每次干预20 min，1次/d，6次/周，干预4周。红外组在小鼠关元穴距离5 cm处垂直发射红外光源，输出功率8 W，红外波长3.9 μm，辐照面积12.5 cm2进行干预治疗，每次干预20 min，1次/d，6次/周，干预4周。

1.2.3 检测指标与方法

1.2.3.1 行为学检测 1）疲劳跑台实验［10］：干预4周后24 h采用YLS-10B小鼠转轮式疲劳仪研究各组小鼠间疲劳状态，记录小鼠每次实验的奔跑时间、奔跑距离及电击次数。2）悬尾实验［11］：干预4周后24 h将小鼠尾部后1/3处用胶带悬挂于支架上，头部距离台面15 cm，计时6 min，观察小鼠后4 min（第3～6分钟）的不动时间进行统计。

1.2.3.2 动物取材 各组小鼠行为学检测后立即取材。用2%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，摘除小鼠眼球取血，暴露心脏，置于干净的EP管中，室温静置2 h，离心半径13.5 cm，2 500 r/min，离心15 min，取血清置-80 ℃冰箱保存备用。用0.9%氯化钠溶液和预冷的4%多聚甲醛灌注小鼠后取出脾脏、肿瘤组织用于固定24 h后常规脱水、石蜡包埋切片（厚度为3 μm）的制作及组织蛋白的检测。

1.2.3.3 酶联免疫吸附试验法检测免疫细胞因子IL-1β、IL-6、IL-10 按照试剂盒说明书操作，分别设置不同浓度标准品孔、空白孔和样本孔，加入辣根过氧化物酶标记的抗体，37 ℃温育60 min，弃去液体，重复洗版5次，加入底物，37 ℃避光孵育15 min，各孔加入终止液，15 min内在450 nm波长处测定各孔的吸光度，通过标准品直线回归计算出浓度相对值。

1.2.3.4 组织免疫荧光检测脾组织IL-6蛋白表达依次将组织切片进行石蜡切片脱蜡至水后，将切片置于盛满pH值8.0的EDTA抗原修复缓冲液修复盒中修复抗原，温度达到95 ℃后计时30 min，切勿干片。冷却后将玻片置于磷酸盐缓冲液（Phosphate-Buffered Saline，PBS）（pH值7.4）中晃动洗涤3次，5 min/次。于湿盒内用5% BSA封闭30 min。抗体染色，4 ℃过夜。用0.01M PBST漂洗5 min×3次（震蕩漂洗）。加荧光标记的二抗（羊抗小鼠IgG/Cy3 1∶200，羊抗兔IgG/FITC 1∶200），37 ℃湿盒避光作用30 min。用0.01 mol/L PBST避光漂洗5 min×3次。甘油缓冲液封片于全景扫描仪中观察并采集图像。

1.2.3.5 逆转录聚合酶链反应（Reverse Transcription PCR，RT-PCR）法检测IL-6及核因子κB p65 mRNA表达 按总RNA提取试剂盒提取肿瘤组织样本中总RNA，并用1%琼脂糖凝胶进行电泳，检测RNA的完整性。按mRNA cDNA综合试剂盒说明进行反转录合成cDNA，-20 ℃保存备用。引物设计由北京基谱生物科技有限公司完成，按mRNA/lncRNA qPCR试剂盒说明进行扩增，扩增条件为95 ℃ 30 s，（95 ℃ 5 s，60 ℃ 30 s）×45个循环，并进行溶解曲线分析，循环完毕后将产物电泳或冻存，用BIOER LineGene 9600 Plus型荧光定量PCR仪，采用2-△△CT法进行数据的相对定量分析。所有样本均设6个重复。见表1。

1.2.3.6 蛋白质印迹法（Western Blotting）检测肿瘤组织AKT、p-AKT、核因子κB p65、p-核因子κB p65蛋白表达 按蛋白提取试剂盒说明书进行蛋白提取，依照电泳上样量用SDS-PAGE Loading Buffer（5×）调整蛋白浓度，100 ℃煮沸变性10 min备用。配制12%的分离胶，5%浓缩胶。蛋白样品上样50 μg，浓缩胶恒压80 V，分离胶恒压120 V，电泳至溴酚蓝到凝胶底部。2 h恒流300 mA转膜至0.22 μm孔径PVDF膜，5% BSA室温封闭1 h。将聚偏二氟乙烯（Polyvinylidenefluoride，PVDF）膜封闭后于杂交袋中，加入用1% BSA/5% milk稀释一抗（β-actin 1∶3 000，AKT 1∶1 000，p-AKT 1∶500，核因子κB p65 1∶1 000，p-核因子κB p65 1∶500）4 ℃孵育过夜。用TBST洗膜3次后，加入相应二抗（羊抗小鼠IgG 1∶5 000，羊抗兔IgG 1∶5 000），室温孵育50 min。TBST洗膜后，将PVDF膜浸泡于ECL显色液中1 min，暗室中曝光、显影并定影。条带灰度值采用Image J v1.8.0统计软件进行读取，除以内参Actin灰度值，即目标蛋白的相对表达量，所有样本均设6个重复。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件及ImageJ软件对实验数据及图像进行采集和处理。实验数据为计量资料且呈正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，进一步进行方差齐性检验，方差齐性采用单因素方差分析，继以最小显著性差异法（LSD）进行组间比较，不符合方差齐性的数据采用非参数检验法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRF小鼠行为学结果 CRF小鼠干预4周后通过检测疲劳跑台实验和悬尾实验验证机体和精神两方面疲劳。与空白组比较，对照组小鼠跑台时间、距离均显著降低（均P<0.01），电击次数和悬尾不动时间显著增加（均P<0.01），证明癌性疲劳小鼠模型复制成功。与对照组比较，红外组、艾灸组均增加了CRF小鼠的跑台时间、距离（均P<0.05），降低小鼠跑台的电击次数和悬尾不动时间（均P<0.05）。与红外组比较，艾灸组CRF小鼠的跑台疲劳时间、距离有增加趋势，电击次数减少（均P>0.05），悬尾不动时间减少（P<0.05），说明艾灸能缓解CRF小鼠的疲劳状态。见表2～3。

2.2 酶联免疫吸附试验法检测免疫细胞因子IL-1β、IL-6、IL-10含量 对照组小鼠的IL-1β、IL-6较空白组上升，IL-10较其下降，组间差异有统计学意义（均P<0.01）；干预组可减少CRF小鼠的IL-6含量，上升IL-10血清浓度，组间差异有统计学意义（均P<0.05）；艾灸组与红外组比较，IL-6显著降低，组间差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。

2.3 各组蛋白的表达 对照组较空白组小鼠脾脏IL-6荧光亮度更高，形成以核膜为边界的红色亮斑，艾灸组和红外组小鼠脾脏IL-6荧光较对照组减弱。对照组小鼠脾脏IL-6荧光较对照组增加，艾灸组和红外组小鼠胞核荧光强度较对照组减少，组间差异均有统计学意义（均P<0.05）。见图2～3。

2.4 各组IL-6、核因子κB p65 mRNA表达 CRF小鼠经艾灸及红外照射干预后小鼠肿瘤组织中的IL-6、核因子κB p65mRNA表达减少，组间差异有统计学意义（P<0.05）；与红外组比较，艾灸组小鼠瘤体组织的IL-6mRNA降低，组间差异有统计学意义（P<0.05），说明艾灸及红外照射治疗能下调CRF小鼠的IL-6、核因子κB p65 mRNA的表达，激活NF-κB信号通路。见图4。

2.5 蛋白质印迹法检测各组AKT、p-AKT、核因子κB p65、p-核因子κB p65蛋白的表达 艾灸组小鼠肿瘤组织p-AKT与p-NFκB p65蛋白表达较对照组降低，分别降低25%与47%，组间差异有统计学意义（P<0.05）；红外组小鼠肿瘤组织p-AKT与p-核因子κB p65表达较对照组降低，分别降低23%与26%，组间差异有统计学意义（P<0.05）；与红外组比较，艾灸组p-核因子κB p65表达降低，分别减少28.41%，组间差异有统计学意义（P<0.05）。见图5。

3 讨论

CRF属中医“虚证”“虚劳”范畴，临床中常见体倦嗜卧、气短乏力、畏寒肢冷等阳虚症状。《针灸问对》曰：“虚者灸之，使火气以助元气也。”《本草从新》又言：“艾叶苦辛，生温，熟热，纯阳之性，能回垂绝之阳，通十二经，走三阴，理气血，逐寒湿，暖子宫，……以之灸火，能透诸经而除百病。”灸法具有温阳益气，活血通络等功效，可以治疗虚寒诸症，CRF属于灸法治疗范畴。

CRF是乳腺癌患者最常见症状。研究表明，25%～99%乳腺癌患者长期处于疲乏状态，严重影响了患者的生命质量及生存时间［12］。因此，本研究从乳腺癌性疲劳动物模型入手，通过行为学检测佐证CRF模型是否成功。结果显示，各组疲劳度由高到低依次为：对照组、红外组、艾灸组、空白组，各组差异有统计学意义。提示4T1乳腺癌细胞皮下移植联合顺铂腹腔注射的方法成功复制了CRF模型，艾灸及红外照射治疗能缓解CRF，结果与国内外报道一致［13-15］。与红外组比较，艾灸组能减少悬尾小鼠不动的时间，说明艾灸缓解精神疲劳的作用更佳，可能与其药理作用有关。

目前CRF的发病机制尚不明确［16-18］。炎症反应假说认为长期存在的炎症反应环境，特别是如IL-1、IL-6、IL-10等细胞因子可诱导机体发热，在CRF中发挥关键作用［19-20］。NF-κB信号通路是胞内重要的控炎通道，激活的核因子κB能促进IL-1β、IL-2、IL-6等的转录及释放，进而反向刺激IL-10的表达，阻止胞内核因子κB活化，诱导抗炎反应。研究表明，磷酸化的AKT可激活NF-κB信号通路调节炎症反应［21］。国内外研究发现，艾灸可通过降低核因子κB表达逆转炎症反应状态达到治疗目的［22-24］。本研究发现，对照组CRF小鼠的IL-1β、IL-6、AKT、核因子κB p65含量及IL-6、核因子κB p65 mRNA水平明显升高，IL-10含量下降，经艾灸及红外照射治疗后，对照组模型鼠的炎症反应状态显著改善，提示艾灸及红外照射或许通过抑制AKT-NF-κB通路介导的炎症反应状态发挥作用。

此外，本研究结果示，与红外组比较，艾灸组明显降低了血清中IL-6、核因子κB p65及IL-6、核因子κB p65 mRNA的含量，脾脏IL-6免疫荧光阳性表达有升高的趋势，说明艾灸组对NF-κB信号通路的作用优于红外组，同一波长的红外线较好模拟了艾灸的光热效应，是艾灸起效的关键因素之一，但不能完全替代艾灸的综合作用，而艾灸改善CRF的其他作用因素尚需要进一步研究证实。

综上所述，磷酸化的AKT能促进核因子κB分子的激活，促进NF-κB信号通路介导的炎症反应，在CRF的发生进展中发挥重要作用。本研究结果表明，艾灸可不程度降低荷瘤及顺铂导致的CRF，其机制可能是通过调节AKT-NF-κB信号通路。

利益冲突声明：无。

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（2022-01-24收稿 本文编辑：吴珊）

基金项目：国家重点研发计划项目（2019YFC1711904）作者简介：李丹（1991.08—），女，博士研究生在读，研究方向：中西医结合防治恶性肿瘤，E-mail：20190941214@bucm.edu.cn通信作者：趙百孝（1963.03—），男，博士，教授，研究方向：艾灸的作用机制，E-mail：baixiao100@vip.sina.com