基于数据挖掘的前列腺癌中药用药规律研究

于文晓　郭军　王福　晏斌　杜冠潮　赵明　郭俊　王浩

摘要 目的：探索近10年各數据平台关于中医药治疗前列腺癌的用药特点和组方规律。方法：搜索2011年1月至2020年12月中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、国家知识基础设施数据库、Pubmed等数据库中有关中医药治疗前列腺癌的方剂或处方，通过中医传承辅助平台V2.5分析处方用药特点及组方规律。结果：研究共纳入61首处方，涉及149味中药，用药频次≥10次的中药有15味，其中排名前5位的分别为黄芪（38）、熟地黄（30）、茯苓（25）、白花蛇舌草（22）、补骨脂（21）；中药分类统计结果显示，补虚药和清热药使用频率最多（58.35%），其次为利水渗湿药（11.45%）、活血化瘀药（10.97%）等；四气分布以温性药（40.10%）使用最多；五味分布以甘味药（40.35%）使用最多；归经前5位分别为脾、肾、肝、肺、胃，占全部药物归经的77.24%；支持度个数设为12时，基于关联规则的组方规律得到常用药对14个，涉及中药10味，排名前5位的药对为姜黄-黄芪（17）、黄芪黄-补骨脂（17）、黄芪-茯苓（16）、党参-黄芪（16）、白花蛇舌草-半枝莲（16）；基于熵层次聚类法的药对关联度分析，选择相关度为5、惩罚度为2，选取关联系数0.06进行聚类分析，最终得到23组药对，基于复杂系统熵聚类的核心组合分析：演化出3味药的核心组合8个，4味药的核心组合共4个；同时提取2个新方聚类的药物组合，得到新处方2个。结论：前列腺的中医治疗大法当以扶正祛邪为本，临证要重视应用益气扶正之中药，并采取病证结合、辨证施治等方式予以干预治疗。

关键词 前列腺癌；中药；用药规律；数据挖掘；益气扶正；祛邪；关联规则；熵层次聚类法

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Prostate Cancer Based on Data Mining

YU Wenxiao1，GUO Jun2，WANG Fu2，YAN Bin2，DU Guanchao2，ZHAO Ming2，GUO Jun2，WANG Hao2

（1 Department of Andrology，Postdoctoral Research Station，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100026，China; 2 Department of Andrology，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100026，China）

Abstract Objective：To explore the medication characteristics and formulation rules of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of prostate cancer based on various databases in the past 10 years.Methods：Databases，such as Wanfang Data，VIP，CNKI，and Pubmed were searched from January 2011 to December 2020 for TCM prescriptions or preparations for the treatment of prostate cancer.Medication characteristics and formulation rules of TCM prescriptions were analyzed based on Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System V2.5（TCMISS V2.5）.Results：Sixty-one prescriptions were included，involving 149 TCM drugs.There were 15 TCM drugs with frequency≥10 times，and the top 5 TCM drugs were Astragali Radix（38），Rehmanniae Radix Praeparata（30），Poria（25），Hedyotidis Diffusae Herba（22），and Psoraleae Fructus（21）.The statistical results of TCM drugs classification showed that deficiency-tonifying and heat-clearing drugs were used most frequently（58.35%），followed by urination-promoting and dampness-draining drugs（11.45%） and blood-activating and stasis-resolving drugs（10.97%）.In terms of qi，warm drugs were used most frequently（40.10%），and in terms of flavor，sweet drugs were used most frequently（40.35%）.In terms of meridian tropism，the majority of drugs mainly acted on spleen，kidney，liver，lung，and stomach meridians，accounting for 77.24%.When the degree of support was set to 12，14 common drug pairs were obtained based on association rules，involving 10 TCM drugs，and the top 5 drug pairs included Curcumae Longae Rhizoma-Astragali Radix（17），Astragali Radix-Psoraleae Fructus（17），Astragali Radix-Poria（16），Codonopsis Radix-Astragali Radix（16），and Hedyotidis Diffusae Herba-Scutellariae Barbatae Herba（16）.Correlation analysis of drug pairs was conducted based on the entropy hierarchical clustering method with correlation degree of 5 and penalty degree of 2，and correlation coefficient of 0.06 was selected for cluster analysis.Finally，23 drug pairs were obtained.The core combination analysis based on complex system entropy clustering indicated that eight core combinations of three TCM drugs and four core combinations of four TCM drugs were evolved.At the same time，two new combinations of drugs were extracted，and two new prescriptions were obtained.Conclusion：The TCM treatment of prostate cancer should follow the principles of strengthening the body and eliminating pathogens.The clinical treatment should pay attention to the application of qi-benefiting and healthy qi-reinforcing TCM drugs and the combination of disease and syndrome，treatment based on syndrome differentiation，and other approaches should be employed for intervention.

Keywords Prostate cancer; Traditional Chinese medicine drugs; Medication rules; Data mining; Benefiting qi and reinforcing healthy qi; Eliminating pathogens; Association rules; Entropy hierarchical clustering method

中图分类号：R256.53文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.017

前列腺癌作为男性常见恶性肿瘤，早期临床表现不典型，随着疾病进展可逐渐出现膀胱刺激征、血尿、排尿困难等症状体征，可归于中医学“癃闭”“淋证”范畴，具有正气本虚，兼见痰、湿、热、瘀、毒等实邪为患的发病特点［1-2］。近年来，中医中药在前列腺癌治疗中逐渐凸显优势及前景，能够改善患者相关综合征、延缓疾病进展、降低并发症风险等［3］。丰富的临症用药经验是最大程度留存、延续中医学精髓的瑰宝，对年轻中医师快速成长及患者受益具有重要意义。现本研究借助中医传承辅助平台，探究中医药治疗前列腺癌的組方用药规律，以期能为该病临床用药提供更好指导。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索2011年1月至2020年12月在国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）及中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、Pubmed数据库公开发表的与中医药治疗前列腺癌相关的研究文献。

1.2 检索策略 以“前列腺癌”“中医药”“临床治疗”“经验总结”“用药经验”“辨证论治”“辨证治疗”为关键词检索。

1.3 纳入标准 1）疾病名为前列腺癌；2）治疗方法中涉及中医中药治疗的文献。

1.4 排除标准 1）同一作者或团队应用同种方法或中药治疗的文献仅保留1篇；2）涉及其他并发症影响药物规律分析的文献；3）综述类文献；4）无完整药物组成的文献。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 根据纳入、排除标准筛选符合条件的方剂，将其药物组成录入中医传承辅助平台（V2.5），再由双人录入审核，建立数据库。

1.5.2 数据库的规范 1）参考2015版《中华人民共和国药典·一部》［4］，对数据库中涉及的中药名称进行规范。例：生黄芪、炙黄芪统一为黄芪，薏米、薏仁、生薏苡仁统一为薏苡仁，丹皮统一为牡丹皮，云苓统一为茯苓，扁豆统一为白扁豆，元胡统一为延胡索等；2）参考《中药学》［5］对常用中药属性进行分类，包括药物功效、四气、五味、归经，并根据药物用途进行调整，如“甘草”属补虚药，其性平，味甘，归心、脾、肺、胃经。

1.6 数据分析 用中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台（V2.5）进行统计分析。将筛选出的处方录入平台系统，录入及核对由两人负责，以确保数据的准确性和完整性。软件操作具体过程：1）应用“数据分析”模块中的“方剂分析”功能进行组方分析；2）应用“频次统计”功能将所有方剂中单味药物的出现频次按从高到低顺序进行排序，将数据导入Microsoft Excel表格中；3）使用“规则分析”，将支持度个数设为12，置信度设为0.6，将结果导入Microsoft Excel表后对药物组合出现频次从高到低进行排序；4）设置相关度数值及惩罚度数值，对数据进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法，复杂系统熵聚类）以得到新组方以及其网络可视化图谱。

2 结果

2.1 用药频次分析 用药频次分析结果显示，61首处方共使用中药149味，用药频次≥10次的中药有15味，其中排名前5位分别为黄芪（38）、熟地黄（30）、茯苓（25）、白花蛇舌草（22）、补骨脂（21）。见表1。

2.2 中药属性分类统计 将149味常用中药进行分类，按照频次高低进行排序，结果显示，中药分类中，补虚药和清热药使用最多，频率高达58.35%，其次为利水渗湿药、活血化瘀药等；四气分布中，温性药使用最多，频率高达40.10%，其次为寒性药、平性药等；五味分布中，甘味药使用最多，频率高达40.35%，其次为苦味药、辛味药等；归经分布中，前5位分别为脾、肾、肝、肺、胃，占全部药物归经的77.24%。见表2～4。

2.3 基于关联规则的组方规律分析 根据所有处方的中药数量和药物组合频次，将支持度个数设为12，得到常用药对14个，涉及中药10味，用药频次排名前5位的药对依次为姜黄-黄芪（17）、黄芪黄-补骨脂（17）、黄芪-茯苓（16）、党参-黄芪（16）、白花蛇舌草-半枝莲（16）。在支持度为12的基础上，将置信度设为0.6，得到14条药物组合规则，当药物后面出现“-＞”时，代表其与右侧药物组合出现的概率，点击“网络展示”，得到各药物之间的网络图。见表6～7，图1。

2.4 药对关联度分析 关联度分析结果显示，当聚类分析的相关度为5，惩罚度为2时，关联系数＞0.06以上的药对有23组。见表8。

2.5 核心药物组合分析 以药对关联度分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类，演化出3味中药的核心组合8个，4味中药的核心组合共4个。见表9。

2.6 新处方分析 对核心药物组合再次进行聚类分析，得到2个新方聚类的核心药物组合以及2个新处方。见图2～3。

3 讨论

根据前列腺解剖位置及生理功能，结合《黄帝内经》“肾藏精，主生殖……开窍于前后二阴”及《难经》“命门者……男子以藏精，女子以系胞，其气与肾通”，中医学将其归为具有通行水道、排泄精津功能的下焦组织［6-7］。前列腺癌病在男子精窍，主要责之于肾、膀胱，并与肝、脾胃等脏腑密切相关，其中年老体虚或久病伤正为发病之本，饮食情志及外来之邪为发病源头，邪郁下焦、痰湿瘀热久积为发病之标，虚实夹杂导致机体气血阴阳失调，正虚邪盛而发癌瘤［8-11］。基于中医“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”理论，扶正是中医药治疗肿瘤的首要原则，并通过病证结合、辨证施治、权衡攻补，治以祛邪之法［12-14］。本研究显示黄芪、熟地黄、补骨脂、山药、党参、炙甘草、白术等补肾健脾、滋阴补阳之扶正补虚药物是治疗前列腺癌应用最多的药物，其次为白花蛇舌草、半枝莲、黄柏、牡丹皮等清热解毒药物，另外也应用茯苓、姜黄、吴茱萸、泽泻等利水渗湿、活血化瘀、行气止痛之药物，体现了补益不留邪、邪去正安的中药配伍原则。

通过对常用药物属性分析可知，温性药物使用频次最高，表明前列腺癌患者机体肾之真阴真阳耗伤，脾运化失调而气血津液乏源，脾肾亏虚、正气虚衰，“人之有生，全赖此气”，因此临证需要应用大量温性补虚药物以扶助正气，同时抵御邪气进一步侵犯机体；其次常用寒性药物，表明前列腺癌的发展过程中离不开热毒作祟，寒性药物可通过清热解毒、清热利湿等功效来改善脏腑功能失调情况。《诸病源候论》曰：“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也。”《丹溪心法·淋》云：“宿病淋，今得热而发。”均体现了淋证与热毒之间联系密切。从对药物五味分析结果看，中医药治疗前列腺癌以甘味药及苦味药为主，频率合计高达71.50%。甘味药通常具有补益、和缓、止痛、调和诸药等功效，对扶助前列腺癌患者正气、缓解患者癌痛十分有效；苦味药具有泻下、坚阴、燥湿等功效，与甘味药合用，相辅相成，使补益不留邪、祛邪不伤正，共奏清泻下焦湿热、补益扶正和缓之效［15-17］。从归经来看，前5位分别为脾、肾、肝、肺、胃，占全部药物归经的77.24%，表明了前列腺癌的发生责之于脾肾功能失调，肝之疏泄失于调达，肺为水之上源，上源不利，故下焦气化失司。这与《中藏经》中阐述的淋证病因病机为“五脏不通、六腑不和、三焦滞涩”相一致。

药物组方规律分析结果显示，排名前5位的药对为姜黄-黄芪、黄芪黄-补骨脂、黄芪-茯苓、党参-黄芪、白花蛇舌草-半枝莲，可以看出前列腺癌的中医中药治疗多以补气扶正药物及祛邪药物为组合配对，且药对中黄芪多次出现，意为补益正气的同时，利水使实邪得以从下焦而出；此外，《广西中草药》中半枝莲及白花蛇舌草是治疗肿瘤的常用药对，半枝莲具有清热解毒、活血止痛之功效，白花蛇舌草可清热解毒、活血利尿，主入下焦水道，能够携半枝莲直达下焦前列腺病所，为“扶正抗癌合剂”“扶正消瘀散结方”等抗肿瘤药物的主药，经研究证实具有确切疗效［18-20］。此外，本研究基于熵层次聚类法分析组方规律时发现，中医药治疗前列腺癌的核心处方为六味地黄丸加减，主要功效为滋阴补肾，益气扶正。另一新处方由莪术、重楼、木馒头、河白草等清热解毒、化瘀散结之抗肿瘤要药，上述二方的中药配伍体现了中医治疗前列腺癌攻补兼施的用药思想［21-22］。

综上所述，本研究通过运用现代信息技术对前列腺癌的中医组方情况进行统计分析，发现当前临床治疗该病以益气扶正为基本原则，并采取病证结合、辨证施治等方式予以祛邪之法。本研究基于数据挖掘中医临证医案，总结用药规律，旨在为中医药治疗前列腺癌提供参考，同时体现出中醫临证医案研究的价值。

利益冲突声明：无。

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（2021-08-19收稿 本文编辑：吴珊）

基金项目：国家自然科学基金委员会资助项目（81873182）；中国中医科学院中央级公益性“优势病种-医院制剂-新药”研发专项（ZZ15-XY-PT-06）作者简介：于文晓（1987.08—），男，博士，博士后，主治医师，研究方向：中西医结合治疗男科疾病，E-mail：yuwenxiaoqwe@163.com通信作者：郭军（1965.10—），男，硕士，主任医师，研究方向：中西医结合治疗男科疾病，E-mail：guojun1126@126.com