抑制肿瘤血管淋巴管生成的VEGFR分子机制及调控的研究进展

赵红博 熊桂宏 李明秋

【摘要】 血管内皮生长因子受体（VEGFR）是靶向于血管与淋巴管生成的重要的信号分子，是人们研究抑制肿瘤药物的关键作用点，调控肿瘤新生淋巴管上的VEGFR可作为多种类型肿瘤的治疗靶点。由于作用于肿瘤新生淋巴管上的VEGFR的调控机制较为复杂，对抑制淋巴管生成的药物和肿瘤细胞转移之间复杂的相互作用关系了解甚少，为此，本文从血管内皮生长因子（VEGF）及VEGFR、肿瘤淋巴管生成及其调控因子、VEGF家族及其受体为靶点的淋巴管生成的调控、VEGFR为靶点的淋巴管抑制药物四个方面综述抑制肿瘤血管淋巴管生成的VEGFR分子机制及调控的研究进展，探讨肿瘤淋巴管生成中VEGF家族及其受体作用靶点的分子水平上的形成机制，探索可阻断相应作用靶点的理想型药物，为临床更好的治疗肿瘤提供思路。

【关键词】 肿瘤 淋巴管生成 血管生成 血管内皮生长因子受体

[Abstract] Vascular endothelial growth factor receptor （VEGFR） is an important signaling molecule targeted to angiogenesis and lymphangiogenesis， and also a key action point for research on drugs that inhibit tumors. Regulating VEGFR on tumor lymphatic neogenesis can be used as therapeutic targets for many types of tumors. Due to the complex regulatory mechanism of VEGFR acting on tumor neonatal lymphatic vessels， little is known about the complex interaction relationship between drugs for inhibiting lymphangiogenesis and tumor cell metastasis. Therefore， In this paper， we review the research progress on the molecular mechanism and regulation of VEGFR that inhibits tumor angiogenesis from four aspects： vascular endothelial growth factor （VEGF） and VEGFR， tumor lymphangiogenesis and its regulatory factors， the regulation of VEGF family and its receptor-targeted lymphangiogenesis and VEGFR-targeted lymphatic inhibition drugs. We also explore the formation mechanism of VEGF family and its receptor targets at the molecular level in tumor lymphangiogenesis， and explore the ideal drugs that can block the corresponding action targets， so as to provide ideas for better clinical treatment of tumors.

[Key words] Tumor Lymphangiogenesis Angiogenesis VEGFR

First-author's address： Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.044

癌症是威胁人类健康生存疾病中的一类，2020年全球1 930万人新确诊癌症，近1 000万人死亡，可达到一半以上的致死率[1]。人类肿瘤发生初期较寻常的现象是肿瘤细胞可向淋巴结进行转移，恶性肿瘤通过淋巴道转移被认为是肿瘤细胞扩散的重要途径[2]。研究发现肿瘤淋巴管内皮细胞分化、增殖、迁移等生物学行为是一个受到多种因素影响的繁杂的作用过程[3]。研究显示，在肿瘤生长的早期，其内有血管新生，肿瘤瘤体内的营养物质不断的缺乏是由于肿瘤体积增大造成的，在缺乏营养的环境作用下，迫使之前的肿瘤细胞产生血管内皮生长因子（VEGF），促进血管新生，从而供给肿瘤生长所需的养分，结果促进肿瘤不断的分化、增殖及迁移。近年来发现许多VEGF参与肿瘤血管的生成，抑制肿瘤新生血管中的关键作用点位是通过激活VEGF和相应的血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号传导通路来抑遏新生肿瘤细胞分化及其血管生成。本文就抑制肿瘤血管淋巴管生成中VEGFR小分子作用调控机制的发展进行综述。

1 VEGF及VEGFR

Ferrara和Henzel[4]采用多克隆雜交系列分析技术从牛垂体滤泡细胞中进行分离并提纯得到了VEGF。在一些病理状态下，VEGF可表达于下面的细胞中：愈合的皮肤细胞、迟发过敏反应中的细胞及癌细胞；在生理条件下，VEGF在血管内皮细胞和胎盘组织中大量存在。VEGF在细胞外基质的重建、造血干细胞的生成及炎症细胞的生成中起着关键的作用；另外，VEGF也被称为外分泌型蛋白，可特异性的针对并促进淋巴管、动脉及静脉中的VEGF的分化及增殖。

VEGF家族包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PLGF、VEGF-E和VEGF-F [5]。VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3是3种VEGFR，可与VEGF相结合，同时，也是酪氨酸激酶家族中的组成成员[6]。VEGFR中有着类同于蛋白质结构的地方，例如：免疫球蛋白样的细胞外区域、跨膜区域。其在体内的特点是：VEGFR-1的数量较少且酪氨酸激酶活性偏低；VEGFR-2可在许多的生物体内发挥生物学作用，例如内皮细胞的形成、造血干细胞及血管内皮的表达，同时，也可对血管内皮细胞的分裂、转移及凋亡进行调控；一种可参与淋巴内皮细胞分化、增殖、迁移并与VEGF-C、VEGF-D相结合的VEGFR是VEGFR-3，研究发现其在人类淋巴管内皮含量较多。

2 肿瘤淋巴管生成及其调控因子

毛细淋巴管由单层淋巴内皮细胞组成，组织间隙作为其盲端的起始部位。通过锚定细丝与周围组织相连[7]，通过连接蛋白，如闭锁小带蛋白1（ZO-1）、内皮细胞选择性黏附分子（ESAM）、claudin-5、闭塞素，连接毛细淋巴管内皮细胞，促进间质液体、大分子及细胞的摄取[8-9]。毛细淋巴管遍布人体各处，其属于单向循环网络系统，由于淋巴管内皮细胞（LECs）是由许多相邻间隔较宽的淋巴管内皮细胞组成，致使一些癌细胞较容易的穿透淋巴内皮进到淋巴管中，继而通过淋巴管进行远处转移。肿瘤患者病情发展的预后与淋巴管增殖、迁移等生物学行为密切相关[10]。初级和次级集合淋巴管是由毛细淋巴管中的毛细LECs聚集形成的，淋巴管平滑肌细胞可被集合淋巴管的瓣膜和基底膜招集，其可以在外力的压迫和骨骼肌的周期性收缩作用下，促使淋巴液的回收。淋巴管生成的过程是在旧的血管系统中促使其新生淋巴管，其对成人组织内环境稳定及胚胎发育都很重要[11]。LECs的生成需要多种因子和各种分子参与其中：VEGFR-3可被VEGF-C诱导，其活性可在生理和病理条件下激发刺激淋巴管生成的中枢信号传导。其他分子包括Notch1、骨形态发生蛋白9（BMP9）和血管生成素，也参与了新的淋巴管生成。抗淋巴管生成白细胞介素（IL）-4和IL-13、促淋巴管生成IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也调节淋巴管生成，尤其是在炎症期间[12-13]。除此之外，淋巴管内皮细胞表达的蛋白酶[如基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9]及整合素（如α5β1和ITGA9）也参与了新的淋巴管形成[14]。最近，淋巴管内皮细胞代谢过程，如脂肪酸氧化和糖酵解，已被证明可调节淋巴管生成[15-17]，高度强调了细胞代谢在调节淋巴管发育和再生中的重要性。

肿瘤在发生和发展过程中可出现相应的生物学行为，例如分化、增殖及迁移，其中，迁移是肿瘤细胞通过血管及淋巴管向各个器官进行扩散的过程，是导致癌症患者死亡的罪魁祸首。淋巴管生成受到VEGF-C、VEGF-D及VEGF-3诱导其分化及增殖的影响，在淋巴管生成中扮演重要的角色。Brideau等[18]在实验中通过建立小鼠皮肤癌的实验模型，抑制VEGF-C在肿瘤组织中的表达，从而慢慢地降低肿瘤内的淋巴管的生成及肿瘤细胞通过淋巴管向其他器官的远处转移。Hirakawa等[19]利用化学物质进行皮肤癌的模型建立研究，研究发现肿瘤的生长不会受到VEGF-C的影响，但是发现在原来肿瘤的前哨淋巴结中表达，由此说明：VEGF-C在前哨淋巴结的肿瘤细胞转移及淋巴管的形成中影响深远。Dong等[20]通过在患有肺癌的小鼠体内注射恩度，进而阻断VEGF-C调节淋巴管的形成及转移。

3 VEGF家族及其受体为靶点的淋巴管生成的调控

各种恶性肿瘤的预后因素可以由肿瘤细胞是否进行淋巴道转移决定。近年来，淋巴管生成已被证明在多种病理学中具有重要作用，包括恶性肿瘤转移、器官移植排斥和淋巴水肿。关于淋巴管生成在恶性肿瘤淋巴转移中作用的研究表明，淋巴管生成包括肿瘤淋巴管生成（肿瘤内和瘤周淋巴管生长）和淋巴结淋巴管生成，肿瘤细胞转移前诱导淋巴结淋巴管，一些恶性肿瘤患者在进行抗血管生成治疗后，依然表现出淋巴管生成活性增加和继发肿瘤复发[21-22]，因此，抗淋巴管生成在恶性肿瘤防治中是十分必要的。

肿瘤内的血管内皮细胞和淋巴管的结构可影响肿瘤细胞的血管和淋巴道转移，VEGF控制肿瘤血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞的生成。在新生血管供应一些营养物质的影响下，有助于肿瘤内的血管内皮细胞和淋巴内皮细胞的生长。在肿瘤组织中，VEGF可被肿瘤内巨噬细胞和肥大细胞刺激分泌，既可在血管内皮细胞上表达，也可促进新的淋巴管的形成，提高淋巴管和血管的通透性，促进肿瘤细胞增殖、迁移。同时，其参与肿瘤多种并发症的发生。研究发现，VEGF能够和相关膜受体酪氨酸激酶结合并且可激活血管及淋巴管内皮细胞，并且有许多不同数量级的VEGF变异体，它们调控肿瘤内新生血管淋巴管生长。VEGFR-3可在淋巴管内皮细胞上表达并促进淋巴管的生成，VEGFR-1既可在血管内皮细胞表达，也可在淋巴管内皮细胞上表达，从而促进血管和淋巴管的生成。Stacker等[23]发现，VEGF-D靶向在淋巴管内皮细胞上，可诱导淋巴管的形成，促进肿瘤内的淋巴管的形成及肿瘤细胞的迁移，实验中观察到在兔的后腿肌肉里，VEGF-D能够诱导淋巴管生成和血管形成。VEGF-C、VEGF-D可与VEGFR-2、VEGFR-3结合，诱导内皮细胞分裂，其在淋巴管的生成中起重要的作用。在早期的转基因小鼠体内发现，VEGF-C只能使淋巴管生成而不促进血管新生。

3.1 VEGF-C、VEGF-D与VEGFR-3 VEGF-C是由Joukov等[24]最早从人类前列腺癌细胞通过克隆技术后分离提出的一种促淋巴管生成因子。VEGF-C可作用在一些恶性肿瘤中，诱導肿瘤生成巨噬细胞和成纤维细胞等。韩玉贞等[25]研究发现VEGF-C作用于乳腺癌淋巴内皮细胞上，促使淋巴管的新生，同时有助于肿瘤细胞通过淋巴道进行转移。在一些胆管癌中发现VEGF-C的含量明显高于正常的组织。对胃癌患者预后进行评估可通过检测胃癌组织中VEGF-C和VEGF-D的含量对淋巴结的影响进行。胆管癌中高表达的VEGF-C和VEGF-D与癌细胞转移高度相似。口腔鳞癌淋巴管的形成可能与在口腔鳞癌肿瘤组织中发现高表达的VEGF-C息息相关[26]。

VEGF-D是Achen在1998年发现的。徐阳[27]发现VEGF-C、VEGF-D的表达与结直肠癌的生成和转移相关，为临床治疗提供了重要的线索。Makinen等[28]研究发现预测PTC淋巴结是否转移的重要指标：与VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3和D2-40在甲状腺乳头状癌组织中的表达有关。张伟等[29]发现在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，VEGF-D可在淋巴管内皮细胞中表达，促进淋巴管生成和淋巴结转移，VEGF-D的高表达情况与淋巴结形成及转移息息相关。Kubo等[30]研究发现通过VEGF-D蛋白标记的高表达MVD可促进结直肠癌远处转移，此可用来预测预后。

VEGFR-3是目前研究较多的淋巴管内皮细胞标记物，主要表达于血管内皮细胞及组织淋巴管内皮细胞。其在原发、继发肿瘤及Kaposi肉瘤中高度表达，它能促进淋巴管的形成。在小鼠前列腺癌细胞生长实验中发现，阻断VEGFR-3在淋巴管内皮细胞上表达可进而抑制淋巴管的生成[31]。研究发现结直肠癌的增殖和转移与VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3蛋白相关，为治疗结直肠癌提供了重要的思路。由此表明，VEGFR-3能够促进淋巴管内皮细胞增生及肿瘤淋巴结转移。实验发现，在NSCLC中VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3蛋白表达显著增加，可通过VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3作为检测NSCLC转移和疗效评估的标准[32]。在肾乳头状癌中淋巴结的转移评估可通过VEGFR-3在肿瘤内的表达情况来决定。

3.2 阻抑VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3信号通路 Prox-1

结合LYVE-1可用于鉴别肝癌的淋巴管转移，VEGFR-3结合Podoplanin可判定肉瘤中的淋巴管转移。IL-2可以抑制肝癌细胞中的VEGF-D mRNA表达，对抑制肝癌细胞的转移有显著的效果[33]，在确定恶性肿瘤淋巴管的生成及转移中具有重要的临床意义。恶性肿瘤内的淋巴管生成可通过VEGF-C、VEGF-D来调控，将其作为临床治疗的作用靶点来抗血管形成和淋巴管生成。

4 VEGFR为靶点的淋巴管抑制药物

4.1 临床应用的VEGFR抑制剂 伊马替尼在2001年获得美国食品药品管理局（FDA）批准，并用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，由此引起了科研人员对激酶抑制剂的研究和开发。在2005年，肾细胞癌患者在使用索拉非尼治疗中取得成功，研究发现VEGFR可成为肿瘤治疗药物作用靶点。近年来，全球许多靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂已被研发，有14种VEGFR分子抑制剂被批准并运用于市场，还有更多VEGFR抑制剂还处于临床使用前的试验阶段。

4.2 进入临床试验的VEGFR抑制剂

4.2.1 西地尼布（Cediranib） 该药是一种由阿斯利康公司研发的靶向作用于VEGFR-1/2/3及血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1/2/3的半抑制浓度（IC50）分别为5、1和3 nmol/L。西地尼布既能抑制血管生成和淋巴管的形成，又有较好的抗肿瘤作用，其主要药物副反应包括听力障碍、疲劳、恶心、高血压和腹泻[34]。体内试验结果表明，通过每日口服西地尼布1次可有效地抑制VEGF促進淋巴管与血管生成的作用，同时，可阻断卵巢黄体和骨骼软骨内骨化。在临床使用前研究发现，西地尼布能明显阻碍卵巢癌的发展并提升生存率，其他大量相关试验显示西地尼布单用及其与化疗药、免疫治疗、PARP抑制剂结合使用治疗癌症均有效[35]。

4.2.2 替沃扎尼（Tivozanib） 该药在2013年被FDA批准上市。它是一种激酶抑制剂，可靶向作用于VEGFR-1/2/3小分子。在Ⅲ期临床试验中发现，总生存期低于索拉非尼，但疗效优于索拉非尼。实验发现IC50在替沃扎尼对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用下分别是0.21、0.16、0.24 nmol/L，并可抗多种肿瘤，如结肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等[36-37]。

5 结语

血管生成在肿瘤领域一直是人们研究的重要方向，目前主要针对作用肿瘤VEGF中的信号蛋白进行研究，其中已经研究出来的靶向药物有：阿柏西普、贝伐单抗及舒尼替尼等。目前，肿瘤治疗中利用靶向作用于血管生成已经取得较大成功，其中有14种VEGFR分子抑制剂已被批准并运用于市场，但是，还有很多还处于临床使用前的测试阶段。随着分子生物学技术进步，VEGF-C、VEGF-D等促淋巴管生成调节因子被深入研究，VEGFR-3和prox-1等淋巴管内皮细胞标志物陆续被发现，但由于肿瘤新生淋巴管的机制较为复杂，故对抗淋巴管新生的药物和恶性肿瘤转移之间的复杂相互作用了解有限。肿瘤内新生淋巴管发生的过程中，VEGF家族及VEGFR形成的信号通路在有效抑制肿瘤新生淋巴管中起着关键作用。到目前为止，虽然在临床上针对VEGF靶向治疗肿瘤新生淋巴已经进一步发展，但是，其中还存在着许多棘手的问题：药物作用机体后的副反应；药物与药物之间的药理作用反应；耐受性较小及预期的治疗效果不足等。因此，把研究方向转向发现肿瘤淋巴管上诱导其生成的相应作用靶点，并深入探索其作用靶点的分子的形成机理及研发阻断相应作用靶点的药物，进而抑制肿瘤新生淋巴管及调控肿瘤细胞淋巴迁移，或许能为临床治疗肿瘤提供更好治疗思路。

参考文献

[1]曹毛毛，陈万青.GLOBOCAN 2020全球癌症统计数据解读[J/OL].中国医学前沿杂志：电子版，2021，13（3）：63-69.http：//med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_zgyxqyzz202103011.

[2]王健，周原，张师前.宫颈癌淋巴管生成相关因子的研究进展[J].中国癌症防治杂志，2018，10（4）：267-270.

[3]王暉，王芳涛，范跃祖.抗淋巴管生成治疗结直肠癌研究进展[J].外科研究与新技术，2021，10（1）：64-67.

[4] FERRARA N，HENZEL W J.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，1989，161（2）： 851-858.

[5] UCCELLI A，WOLFF T，VALENTE P，et al.Vascular endothelial growth factor biology for regenerative angiogenesis[J].Swiss Med Wkly，2019，149：20011.

[6] MELINCOVICI C S，BOSCA A B，SUSMAN S，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF）-key factor in normal and pathological angiogenesis[J].Rom J Morphol Embryol，2018，59（2）：455-467.

[7] STACKER S A，WILLIAMS S P，KARNEZIS T，et al.Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer[J].Nat Rev Cancer，2014，14（3）：159-172.

[8] ROCKSON S G，TIAN W，JIANG X G，et al.Pilot studies demonstrate the potential benefits of antiinflammatory therapy in human lymphedema[J/OL].JCI Insight，2018，3（20）：e123775.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30333315/.

[9] MORTIMER P S，ROCKSON S G.New developments in clinical aspects of lymphatic disease[J].J Clin Invest，2014，124（3）：915-921.

[10] STACKER S A，WILLIAMS S P，KARNEZIS T，et al.Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer[J].Nat Rev Cancer，2014，14（3）：159-172.

[11] ZHENG W，ASPELUND A，ALITALO K.Lymphangiogenic factors，mechanisms，and applications[J].J Clin Invest，2014，124（3）：878-887.

[12] SHIN K，KATARU R P，PARK H J，et al.TH2 cells and their cytokines regulate formation and function of lymphatic vessels[J].Nat Commun，2015，6：6196.

[13] BALUK P，HOGMALM A，BRY M，et al.Transgenic overexpression of interleukin-1 induces persistent lymphangiogenesis but not angiogenesis in mouse airways[J].Am J Pathol，2013，182（4）：1434-1447.

[14] S?INZ-JASPEADO M，CLAESSON-WELSH L.Cytokines regulating lymphangiogenesis[J].Curr Opin Immunol，2018，53：58-63.

[15] VAAHTOMERI K，KARAMAN S，MAKINEN T，et al.Lymphangiogenesis guidance by paracrine and pericellular factors[J].Genes Dev，2017，31（16）：1615-1634.

[16] WONG B W，WANG X W，ZECCHIN A，et al.The role of fatty acid-oxidation in lymphangiogenesis[J].Nature，2017，542（7639）：49-54.

[17] YU P C，WILHELM K，DUBRAC A，et al.FGF-dependent metabolic control of vascular development[J].Nature，2017，545（7653）：224-228.

[18] BRIDEAU G，MAKINEN M J，ELAMAA H，et al. Endostatin overexpression inhibits lymphangiogenesis and lymph node metastasis in mice[J].Cancer Res，2007，67（24）：11528-11535.

[19] HIRAKAWA S，BROWN L F，KODAMA S，et al.VEGF-C-induced lymphangiogenesis in sentinel lymph nodes promotes tumor metastasis to distant sites[J].Blood，2001，109（3）：1010-1017.

[20] DONG X，ZHAO X，XIAO T，et al.Endostar，a recombined humanized endostatin，inhibits lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of Lewis lung carcinoma xenograft in mice[J].Thorac cardiovasc Surg，2011，59（3）：133-136.

[21] PEREIRA E R，JONES D，JUNG K，et al.The lymph node microenvironment and its role in the progression of metastatic cancer[J].Semin Cell Dev Biol，2015，38：98-105.

[22] GARCIA-CABALLERO M，PAUPERT J，BLACHER S，et al.

Targeting VEGFR-3/-2 signaling pathways with AD0157： A potential strategy against tumor-associated lymphangiogenesis and lymphatic metastases[J].J Hematol Oncol，2017，10（1）：122.

[23] STACKER S A，CAESAR C，BALDWIN M E，et al.VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics[J].Nat Med，2001，7（2）186-191.

[24] JOUKOV V，PAJUSOLA K，KAIPAINEN A，et al.A novel vascular endothelial growth factor，VEGF-C，is a ligand for the Flt4 （VEGFR-3） and KDR （VEGFR-2） receptor tyrosine kinases[J].EMBO J，1996，15（2）：290-298.

[25]韓玉贞，张志强，桑晶，等.乳腺癌组织中LVD、VEGF-C和MMP-9表达及其相关性[J].临床与实验病理学杂志，2011，27（1）：19-21.

[26]冯正虎，李春青，张晓慧，等.VEGF-C的表达与口腔鳞癌淋巴结转移的关系[J].口腔颌面外科杂志，2012，22（2）：89-91.

[27]徐阳.VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3在结直肠癌组织中的表达及临床意义[J].中国老年学杂志，2013，33（18）：4432-4433.

[28]MAKINEN T，JUSSILAL，VEIKKOLA T，et al.Inhibition of lymphangiogenesis with resulting lymphedema in transgenic mice expressing soluble VEGF receptor-3[J].Nat Med，2001，7（2）：199-205.

[29]张伟，任凤云，金丹，等.血管内皮生长因子-D表达与非小细胞肺癌淋巴管生成和淋巴结转移的相关性[J].中国老年学杂志，2014，34（11）：2917-2920.

[30] KUBO H，FUJIWARA T，JUSSILA L.Involvement of vascular endothelial growth factor receptor-3 in maintenance of integrity of endothelial cell lining during tumor angiogenesis[J].Blood，2000，96（2）：546-553.

[31]江河，司勇锋，兰桂萍，等.微血管及微淋巴管在鼻咽癌组织中表达情况研究[J].河北医学，2015，21（6）：975-978.

[32]张利斌，王平，熊健，等.非小细胞肺癌中VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3表达与微淋巴管密度的关系[J].安徽医科大学学报，2013，48（8）：933-937.

[33]孙超，唐瑞峰，白建国，等.白细胞介素2和6对肝癌细胞表达血管内皮生长因子D的调节[J].中国老年学杂志，2015，35（19）：5383-5385.

[34] TANG W，MCCORMICK A，LI J，et al.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of Cediranib[J].Clin Pharmacokinet，2017，56（7）：689-702.

[35] ORBEGOSO C，MARQUINA G，GEORGE A，et al.The role of Cediranib in ovarian cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2017，18（15）：1637-1648.

[36] FOUNTZILAS C，GUPTA M， LEE S，et al.A multicentre phase 1b/2 study of Tivozanib in patients with advanced inoperable hepato-cellular carcinoma[J].Br J Cancer，2020，122（7）：963-970.

[37] DUONG T，KOLTOWSKA K，PICHOL-THIEVEND C，et al.VEGF-D regulates blood vascular development by modulating SOX18 activity[J].Blood，2014，123（7）：1102-1112.

（收稿日期：2022-11-30） （本文编辑：陈韵）