早期2型糖尿病肾病患者骨代谢指标与血糖波动的关系

张萁 李俊 李青菊

【摘要】 目的：探討早期2型糖尿病肾病（T2DN）患者骨代谢指标与血糖波动的关系。方法：选取2021年2月-2022年5月在郑州大学第二附属医院内分泌科住院的198例早期T2DN患者。根据平均血糖波动幅度（MAGE）分组，MAGE<3.9 mmol/L进入血糖波动正常组（n=107），MAGE≥3.9 mmol/L进入血糖波动异常组（n=91）。对比两组一般资料、实验室指标、骨代谢相关指标{甲状旁腺激素（PTH）、Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PⅠNP）、Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产物（β-CTX）、骨钙素（OCN）、25-羟维生素D[25（OH）D]}及骨密度（bone mineral density，BMD），并分析骨代谢指标与血糖的关系。结果：两组年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹C肽（fasting c-peptide，F-CP）、BMD、PTH、PⅠNP、β-CTX、25（OH）D比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；相关分析显示，F-CP、PⅠNP、25（OH）D与MAGE均呈负相关，HbA1c、β-CTX与MAGE均呈正相关（P<0.05）；多元线性回归分析结果显示，HbA1c、PⅠNP和25（OH）D是MAGE的影响因素（P<0.05）。结论：血糖波动异常的骨形成减少，骨吸收加快，应加强血糖管理，早期筛查骨代谢指标以早期防治T2DN合并骨质疏松症。

【关键词】 2型糖尿病肾病 血糖波动 骨转换标志物 骨代谢

Relationship between Bone Metabolism Indexes and Blood Glucose Fluctuation in Patients with Early Type 2 Diabetes Nephropathy/ZHANG Qi， LI Jun， LI Qingju. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： -121

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between bone metabolism indexes and blood glucose fluctuation in patients with early type 2 diabetes nephropathy （T2DN）. Method： A total of 198 patients with early T2DN who were hospitalized in the Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from February 2021 to May 2022 were selected. According to the mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， MAGE <3.9 mmol/L entered the normal blood glucose fluctuation group （n=107） and MAGE ≥3.9 mmol/L

entered the abnormal blood glucose fluctuation group （n=91）. The general data， laboratory indexes， bone metabolism related indexes {parathyroid hormone （PTH）， procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide （PⅠNP）， β-degradation products carboxyterminal telopeptide of type Ⅰ collagen （β-CTX）， osteocalcin （OCN）， 25-hydroxy vitamin D [25（OH）D]}

and bone mineral density （BMD）， and the relationship between bone metabolism indexes and blood glucose were analyzed. Result： There were significant differences in age， course of diabetes， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting C-peptide （F-CP）， BMD， PTH， PⅠNP， β-CTX and 25（OH）D between the two groups （P<0.05）. Correlation analysis showed that F-CP， PⅠNP and 25（OH）D were negatively correlated with MAGE， while HbA1c and β-CTX were positively correlated with MAGE （P<0.05）. Multiple linear regression analysis showed that HbA1c， PⅠNP and 25（OH）D were the influencing factors of MAGE （P<0.05）. Conclusion： In the abnormal blood glucose fluctuation， bone formation decreased and bone resorption accelerated. Therefore， blood glucose management should be strengthened and bone metabolism indexes should be screened early to prevent T2DN complicated with osteoporosis.

[Key words] T2DN Blood glucose fluctuation Bone turnover markers Bone metabolism

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.028

随着我国人口老龄化进程的加速，增龄相关性疾病2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和骨质疏松症的患病率呈逐年上升趋势。2型糖尿病肾病（type 2 diabetes nephropathy，T2DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一。既往研究报告显示，糖尿病是导致骨质疏松性骨折的重要危险因素之一[1]，T2DM患者骨质疏松性骨折的风险增加了1.4倍，40%～66%的糖尿病患者合并骨质疏松症[2-3]，故糖尿病性骨质疏松症被普遍认为是糖尿病血糖异常在骨骼系统的严重并发症，患者常伴随骨组织微结构改变、骨矿物质代谢异常、骨骼脆性增加和骨密度（bone mineral density，BMD）降低[4]。血糖控制不良包括慢性持续性高血糖与波动性高血糖，均会导致糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等慢性并发症发生风险增加[5]。国际糖尿病联盟发布的指南中指出波动性高血糖造成的危害远大于慢性持续性高血糖，且血糖波动幅度越大，慢性并发症的发病率越高[6]。血糖波动作为糖尿病慢性并发症独立的预测因子已得到广泛认可[7]，它通过氧化应激、慢性炎症、免疫失衡等多种机制破坏骨组织、影响骨代谢、加剧骨质疏松的程度[8-9]。骨转换标志物作为骨质疏松早期出现的敏感指标，早期监测对T2DN合并骨质疏松症的预防、治疗有着重要意义，因此探索骨转换标志物相关的危险因素是非常重要的。同时，其与糖尿病肾病患者血糖波动的相关性国内外研究尚不充足，因此针对二者之间的进一步研究十分必要。本研究以此为出发点，探讨早期T2DN患者骨代谢指标与血糖波动之间的相关性，以期为T2DN合并骨质疏松症的控制提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2021年2月-2022年5月在郑州大学第二附属医院内分泌科住院的198例早期T2DN患者。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中T2DM诊断标准的男性及绝经后女性；（2）依据《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》，3～6个月内至少2次检测尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）在30～300 mg/g；（3）行股骨近端双能X线BMD检查及骨标志物五项检测；（4）佩戴雅培瞬感扫描式葡萄糖监测系统（flash glucose monitoring system，FGMS）。排除标准：（1）合并感染性疾病、肿瘤、甲状腺及甲状旁腺相关疾病；（2）应用抗骨质疏松、激素类及其他影响骨代谢药物。依据《中国血糖监测临床应用指南（2021年版）》推荐的动态血糖监测正常参考值[平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）<3.9 mmol/L]将研究对象分为两组，MAGE<3.9 mmol/L纳为血糖波动正常组（n=107），MAGE≥3.9 mmol/L纳为血糖波动异常组（n=91）。本研究已经本院医学伦理委员会审核批准，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集所有患者的年龄、病程、性别、身高和体重，计算体重指数（body mass index，BMI），BMI=体重（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 实验室检查指标及影像学资料 收集所有患者的血液生化指标[应用全自动生化仪（Olympus AU5800）测定]：糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹C肽（fasting c-peptide，F-CP）、血钙（Ca）、血磷（P）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、血肌酐。骨标志物五项（应用电化学发光仪测定）：甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、Ⅰ型胶原氨基端延长肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羟基端肽β降解产物（β-CTX）、骨钙素（osteocalcin，OCN）、25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D，25（OH）D]。记录股骨近端BMD检查结果，采用澳思托PRIMUSB-MD设备测定。

1.2.3 血糖波动数据的获取 动态血糖监测设备使用雅培公司生产的FGMS，该设备由专业医护人员为患者佩戴，选择连续佩戴时长在10～14 d的FGMS数据，并记录MAGE。

1.3 统计学处理 运用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性分析，正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用独立样本t检验，偏态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，比较采用Kruskal-Wallis检验；相关性分析采用Pearson/Spearman相关分析，应用多元线性回归分析变量间的线性依存关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及实验室检查指标比较 共198例研究对象，其中男103例，女95例。两组年龄、糖尿病病程、HbA1c、F-CP、MAGE比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR、Ca、P、血肌酐比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组骨代谢相关指标和BMD比较 两组BMD、PTH、PⅠNP、25（OH）D、β-CTX比较，差异均

有统计学意义（P<0.05）；两组OCN比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 一般资料、实验室指标、骨代谢指标及BMD与MAGE的相关性 对两组间有差异的一般资料、实验室指标、骨代谢指标及BMD与MAGE进行Pearson/Spearman相关性分析：其中F-CP、PⅠNP、25（OH）D与MAGE均呈负相关，HbA1c、β-CTX与MAGE均呈正相关（P<0.05），而年龄、病程、PTH、BMD与MAGE均无明显相关性（P>0.05）。见表3。

2.4 各相关因素与MAGE的多元线性回归分析 以

MAGE为应变量，以与MAGE具有相关关系的指标为自变量进行多元线性回归分析。结果显示：HbA1c、PⅠNP和25（OH）D可被纳入影响MAGE的回归方程，是MAGE的影响因素（P<0.05），见表4。

3 讨论

T2DM患者血糖控制不良会出现包括T2DN、糖尿病性骨质疏松症在内的一系列慢性并发症。尽管HbA1c一直作为衡量糖尿病总体血糖控制的标准，但近年来有研究指出，平均血糖或HbA1c水平相似的患者可以有明显不同的血糖变异，其并发症的发生风险也不同，不能完全反映并发症的发展进程[10]。随着动态血糖监测技术的进步，使用FGMS可展示详细、完整的血糖波动图谱，利用与该设备匹配的软件可自动计算MAGE、血糖变异系数、血糖标准差等参数，其中MAGE是真实反映急性血糖数值变化的可靠指标。相关临床证据表明：应用FGMS能够全面了解血糖情况，准确识别夜间无症状低血糖和餐后血糖升高导致的血糖波动，有利于及时调整治疗方案，弥补HbA1c的不足，从而改善血糖控制水平，降低并发症发生风险[11]。反映日内血糖变异性的指标MAGE已成为评估糖尿病患者血糖控制情况的重要补充参数，被认为是糖尿病视网膜病变、UACR的危险因素，且糖尿病慢性并发症的进展风险随MAGE的降低而降低。

目前对骨折风险的筛查、骨质疏松症的诊断通常是基于BMD结果，但骨量的影像学测量敏感度不高，骨的生理学变化反应缓慢，无法早期反映骨代谢状态，因此单独依据BMD测量结果不能早期充分预测骨折风险[12-13]。骨转换标志物是在骨重塑过程中由成骨细胞和破骨细胞释放并反映其活跃程度的一系列分解产物，包括评估破骨细胞活性的骨吸收标志物β-CTX和反映成骨细胞活性的骨形成标志物OCN、PⅠNP，均能够早期判断骨代谢状态，预测骨质疏松性骨折风险。血清25（OH）D是反映人体维生素D营养状态的常用指标，对于维持骨骼内环境稳态、骨矿含量起着促进作用。汪东等[14]体外实验证明25（OH）D可诱导成骨细胞的分化和生物矿化。此外，由于胰岛细胞功能下降，T2DN发病初期即可出现1α-羟化酶活性降低，活性形式的1，25（OH）2D3生成减少，肠道对钙的吸收及肾小管对钙离子的重吸收减少，同时由于血糖过高出现渗透性利尿作用加速了尿钙的流失，血钙降低刺激PTH分泌增加，作用于成骨细胞并促进破骨细胞成熟[15]，骨吸收增加，骨钙释放入血，进一步加重骨量减少。因此血清25（OH）D和PTH水平也在一定程度上反映了机体的骨代谢状态。

在糖尿病性骨质疏松症的发展过程中，长期的高血糖通过减少Ⅰ型胶原蛋白酶促交联，改变骨胶原结构、削弱骨生化能力，糖化和氧化的非酶性晚期糖基化终产物抑制成骨细胞分化并诱导成骨细胞凋亡，骨强度降低[16]。而血糖波动更能加剧氧化应激及氧自由基聚集，内皮细胞通过激活蛋白激酶途径刺激活性氧簇的过度产生，促进内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡，因此波動性高血糖抑制成骨细胞增殖的作用较慢性持续性高血糖更为显著[17-18]。杜凌超等[19]在建立糖尿病大鼠模型时发现，波动性高血糖更能促进骨质吸收并抑制骨形成。Clowes等[20]的研究表明，进食活动能够参与调节骨转换，在口服葡萄糖试验的0.5～2 h，血糖急性升高的同时伴有PⅠNP水平降低，推测急性血糖波动可能直接影响骨代谢。颜晓芳等[21]在探讨血糖波动损伤成骨细胞的机制中表明，血糖波动通过抑制β-catenin和Cyclin D1基因mRNA的转录和表达削弱了成骨细胞的增殖能力。综上所述，血糖波动通过多种途径影响骨细胞和破骨细胞的活性，骨形成速度滞后于骨质流失而造成骨质量下降，继而引发骨质疏松，导致骨折风险上升。

本研究中，血糖波动异常组的年龄、糖尿病病程、HbA1c、β-CTX、PTH均高于血糖波动正常组，F-CP、PⅠNP、25（OH）D、BMD水平均低于血糖波动正常组。相关分析显示F-CP、PⅠNP、25（OH）D与MAGE均呈负相关，HbA1c、β-CTX与MAGE均呈正相关。多元线性回归分析结果显示，HbA1c、PⅠNP和25（OH）D是MAGE的影响因素，表明T2DN患者的血糖波动与骨代谢之间存在相关性，表现为MAGE越大，PⅠNP、25（OH）D水平越低，此时T2DN患者骨形成减少、骨吸收加快，骨质过度流失，处于低骨转换状态可能导致骨骼变得更脆弱。Starup-Linde等[22]的横断面研究探讨了血糖变异性与骨转换标志物的关系，结果显示PⅠNP与总体MAGE、黎明葡萄糖水平均呈显著的负相关关系（P<0.05），而OCN与任何血糖变异指标均无显著关联。蒋晓南等[23]的研究显示血糖波动异常组的BMD和25（OH）D水平均低于正常组，β-CTX高于正常组，表明不同血糖波动状态下的骨代谢指标存在显著差异，血糖波动越明显越不利于骨形成，骨吸收越明显，本研究与上述文献结论一致。凡军芳等[24]在对T2DM患者血糖波动与25（OH）D的相关性研究中表明，MAGE异常组25（OH）D水平显著降低，相关分析显示MAGE与25（OH）D呈负相关，本研究结果与文献报道一致。Reid等[25]和Kogawa等[26]提供的临床证据表明，25（OH）D能够刺激骨前体细胞分化，抑制成骨细胞和破骨细胞前体之间的相互作用，减少骨吸收，而通过补充维生素D提高血清25（OH）D水平能够有效地增加骨质疏松症患者的BMD。因此，糖尿病性骨质疏松症可能的机制是，加剧的血糖波动通过影响PⅠNP、25（OH）D等骨代谢指标，从而对骨质疏松和骨折产生负面影响。

本研究显示，MAGE与早期T2DN患者的骨代谢指标相关，血糖波动可能在T2DN骨质疏松的发生和发展中起重要作用。此外，由于糖尿病患者骨质疏松症发病隐匿，更应注意加强血糖检测，严格管理血糖，除优化平均血糖外，尽可能减小血糖波动幅度，提高25（OH）D水平及检测骨代谢相关指标有助于早期发现T2DN患者是否合并骨代谢异常。

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（收稿日期：2022-03-02） （本文编辑：陈韵）