瞳孔测量在颅脑损伤中的应用

崔俊杰 李贺 孙建军 荔志云

[摘要] 创伤性颅脑损伤是由外部力量引起的大脑功能或病理方面的改变。瞳孔的直径、反应常提示病情的重要变化。与传统测量方法相比，自动红外瞳孔测量仪具有准确、客观、可重复性高等优点，能够获得更全面的瞳孔对光反射参数，在颅脑损伤患者诊疗中表现出巨大潜力。本研究对瞳孔测量技术及瞳孔对光反射参数在颅脑损伤患者中的应用最新进展进行了综述。

[关键词] 创伤性颅脑损伤；瞳孔测量；瞳孔对光反射；格拉斯哥昏迷评分；颅内压

[中图分类号] R651；R443      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.032

瞳孔对光反射（pupillary light reflex，PLR）即瞳孔在光刺激下的收缩及随后的扩张，副交感神经系统控制收缩，交感神经系统控制扩张[1]。PLR通过视觉光感受器与瞳孔括约肌、瞳孔开大肌之间的复杂关系产生。PLR包括反应潜伏期、最大收缩期、瞳孔逃逸期和恢复期4个动力学阶段，常用参数包括收缩速度（constriction velocity，CV）、扩张速度（dilation velocity，DV）、神经学瞳孔指数（neurologic pupil index，NPI）、瞳孔直径、收缩幅度、反应潜伏期等[2]。

瞳孔直径取决于人类活动情况和外界光线强弱，而瞳孔的直径决定着光反应速率的大小，较大瞳孔常表现出较大的光反应速率。健康成人的最大瞳孔直径为（4.1±0.34）mm、最小瞳孔直径为（2.7±0.21）mm、平均收缩幅度约为37%、PLR潜伏期为120～360ms、NPI为4.2±0.8、CV为（1.6±0.90）mm/s、DV为（0.7±0.40）mm/s[3-4]。当检测值与参考值存在偏差时，临床医生有必要进行进一步的诊断以避免可能危及生命的情况发生。

1  瞳孔测量技术

在神经学监测中，测量瞳孔直径和反应性是一项基本的非侵入性观察[5]。瞳孔的直径、对称性、形状及光反射的改变是颅内病理恶化的指标。通过观察瞳孔大小和反应性收集到的信息可推断颅内肿块效应是否存在，为临床诊疗提供信息。目前临床由训练有素的工作人员使用非标准化照明功率便携式照明器（手电笔）手动目测并进行主观评估，瞳孔的反应性被定性评估为灵敏、迟钝或不存在；这种方法受临床医生的经验、视力，光源的强度、接近程度、持续时间和方向及环境光暴露等因素的影响，在观察者间存在显著的可变性，降低了其作为预测工具的可靠性和有效性，可能导致颅脑损伤结果预测、脑死亡诊断和重症监护决策复杂化[6-7]。

自动红外瞳孔测量仪是一种可靠的定量评估诊断技术，为改善创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的视觉功能提供了依据。传统手动目测主观评估的瞳孔直径与自动红外瞳孔测量仪测量的瞳孔直径存在差异。研究显示，二者测量数据的总差异率为18%[8]。自动红外瞳孔测量仪可靠性出色，且其可重复性和可再现性是传统手动目测评估法的2倍[9]。国内开发的NPi-200单目手持式瞳孔计可测量PLR参数，并将这些参数归结为NPI，标量值为0～5，分数越低表示瞳孔活动受损越严重，0表示瞳孔放大的无反应瞳孔[4，10]。

2  PLR参数在颅脑损伤中的应用

2.1  疾病的诊断

轻型TBI患者表现为瞳孔系统的整体动态减慢，在急性期、亚急性期、慢性期3个阶段都可观测到平均CV和DV的降低[11]。异常DV是诊断除轻型TBI外其他类型TBI神经损伤的有效指标之一。Thakur等[12]研究指出，DV可为脑损伤评估提供生物标志物，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分与DV相关。Singh等[13]研究发现，格拉斯哥昏迷程度较低的患者瞳孔扩张速度较慢，推测速度下降可能意味着神经损伤程度较严重。提示当神经系统检查受到限制时，PLR参数可提供颅脑损伤的生物标志物，为颅内神经损伤提供证据。

2.2  颅内压监测

TBI患者通常在重症监护病房接受治疗，重症监护病房对TBI患者的初步评估对于指导神经外科干预、制定神经保护策略、将继发性脑损伤的影响降至最低至关重要。颅内压（intracranial pressure，ICP）升高是能够决定患者预后的重要因素，越来越多的证据表明，在ICP升高及小脑幕疝出现之前，会出现瞳孔测量值的变化，其机制可能与ICP升高导致动眼神经通路机械性压迫、抑制瞳孔的反应性相关[14]。TBI患者普遍存在高颅压（intracranial hypertension，IH）。多项研究发现，随着颅内压的增高，先出现一侧瞳孔散大，后出现双侧瞳孔散大，瞳孔收缩后直径与ICP梯度呈正相关，瞳孔反应速率与ICP呈负相关[15-16]。Taylor等[3]研究证实，患者的CV<0.8mm/s与局灶性脑损伤IH相关，CV<0.6mm/s是ICP升高或即将升高的阈值，瞳孔缩小的百分比也是ICP升高的有用标志，其测量值<10%与ICP>20mmHg（1mmHg=0.133kPa）相关。但ICP正常、瞳孔收缩幅度降低<10%，可能是大脑脚受到压迫或直接作用于第三神经的指标[7]。另有研究表明，ICP和NPI存在反比关系，NPI与IH的严重程度相关[5，17-21]。在极端情况下，即ICP或瞳孔活动处于临界水平时，可在临床症状出现之前数小时检测到NPI异常[22-23]。对于没有占位效应或ICP增加迹象的患者，NPI≥3.0可能是可靠的证据。瞳孔测定法作为一种无创进行ICP检测的方法，在特發性IH患者的研究中也得以证实[24]。

綜上，当患者存在NPI<3.0、CV<0.8mm/s及收缩幅度降低<10%时，应警惕是否存在ICP升高、中线移位及第三神经麻痹的可能。上述参数及基线瞳孔大小对于监测TBI患者的瞳孔光反应情况至关重要。研究发现，IH患者的NPI、CV、瞳孔缩小百分比与ICP升高有关，但具体对比参数还需进行深入研究[25]。

2.3  疾病的预后

GCS评分被广泛应用于临床意识评估和预后监测，其中运动成分是预测预后的主要因素。近年来越来越多的研究证实，瞳孔反应性是TBI患者预后的最强预测因子之一[26-27]。Hoffmann等[28]研究指出，预测TBI患者预后情况准确率最高的是瞳孔反应性和GCS运动评分；且与单独使用GCS或瞳孔反应性相比，二者联合应用具有更强的预测预后的能力。

在此基础上，研究人员提出格拉斯哥昏迷量表-匹兹堡昏迷评分（Glasgow coma scale-pupils score，GCS-P），将其用于神经危重症患者的预后评估。GCS-P是用GCS评分分数（范围3～15分）减去无反应瞳孔数（0、1或2），使GCS-P具有1～15分的可能值范围[29]。通过对比发现，GCS-P较GCS具有更好的预测预后的能力，能将最高病死率从最低GCS评分（评分为3分）的51%提高到GCS-P（评分为1分）的74%，且预测性能优于GCS及其衍生物；同时不良预后的最高发生率也由GCS评分为3分时的70%增加到GCS-P为1分时的90%[30]。另有证据表明，与GCS评分为3分时相比，GCS评分为4分时的病死率和不良结局增加，这一矛盾产生的原因尚不清楚。当GCS评分和瞳孔数据结合至GCS-P时，能够避免这一矛盾。综上，GCS-P有助于避免临床医生对患者预后产生的偏见，是一项简单、通用、具有足够统计性能、可指导决策的预测模型。

研究证实，NPI具有良好的预测属性。异常NPI累积负荷是ICP增高、6个月神经功能恶化的标志，且NPI无法恢复到正常值，与预后不良相关。Forde等[31]研究发现，急性TBI患者的NPI值较低，与随访结果较差相对应。Park等[18]研究发现，预后较差、GCS评分为1分或2分患者的平均初始NPI为0.88±1.68，而GCS评分>2分、预后良好患者的平均初始NPI为3.89±0.97，确定与不良预后相关的NPI阈值为3.4。

研究表明，在GCS评分中纳入瞳孔检查较单独GCS评分对患者病死率及预后的预测准确性高。GCS-P是具有足够统计性能以指导决策的预测模型，其应用将给颅脑损伤患者预后监测带来巨大改善。若患者入院时的NPI<3.4应引起临床医生的警惕，其可能是不良预后的征兆。

2.4  指导疾病的治疗

研究表明，在使用甘露醇和高渗钠溶液等高渗溶液后，患者会出现ICP降低及NPI升高，PLR参数可在一定限度上以非侵入方式监测高渗疗法，分析脑水肿患者的治疗效果。Jahns等[21]研究发现，患者在治疗期间，其ICP在6h内由（29±8）mmHg降至（12±6）mmHg，而NPI由（2.6±1.7）显著增加至（4.0±1.2）；尽管部分患者在渗透治疗后NPI无改善，但这些患者的预后都很差。另有研究发现，对于相似的PLR参数改变，经渗透治疗患者NPI恢复正常所用时间的中位数为43min，治疗后效果平均持续时长约为5h[23，32]。

3  小结与展望

自动红外瞳孔测量仪能够提供可靠和定量的数据，且在此基础上增加的参数为进一步揭示颅内病理过程提供了依据。其中平均CV和DV的降低可用于轻型TBI患者的诊断。现阶段，虽然瞳孔测量可能不是ICP的可靠替代标志物，但可以识别出未出现IH升高的患者，也许可作为有价值的预后监测工具。但使用自动瞳孔测量时也应考虑其他干扰因素，如毛果芸香碱或阿托品等外用药物，虹膜-晶状体粘连、葡萄膜炎等疾病可能会改变瞳孔测量数据的准确性，未来需要进行更深入的研究。

[参考文献][1] ISHIKAWA M. Clinical factors affecting pupillary light reflex parameters： a single-centre， cross-sectional study[J]. Ophthalmic Physiol Opt， 2021， 41（5）： 952–960.

[4] LUSSIER B L， STUTZMAN S E， ATEM F， et al. Distributions and reference ranges for automated pupillometer values in neurocritical care patients[J]. J Neurosci Nurs， 2019， 51（6）： 335–340.

[11] CARRICK F R， AZZOLINO S F， HUNFALVAY M， et al. The pupillary light reflex as a biomarker of concussion[J]. Life （Basel）， 2021， 11（10）： 1104.

[20] LUSSIER B L， OLSON D M， AIYAGARI V. Automated pupillometry in neurocritical care： research and practice[J]. Curr Neurol Neurosci Rep， 2019， 19（10）： 71.