动态血糖监测衍生指标与2型糖尿病性肾病相关性分析

李 雯, 杨超英, 符巧灵, 周贵云, 李 燕, 陈 燕, 张 磊,2

1.上海六院海口市骨科与糖尿病医院 内分泌代谢科,海南 海口 570100;2.上海交通大学附属第六人民医院 内分泌代谢科,上海 200000

糖尿病是常见的慢性非传染性疾病之一。有研究报道,我国年龄≥18岁的人群中糖尿病患病率达到了11.2%[1]。长期的高血糖状态会造成糖尿病患者罹患大血管病变、微血管病变等并发症,如糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN),其主要表现为肾小球滤过率降低、微量白蛋白尿等。有研究报道,我国约20%～40%的糖尿病患者合并DN,已成为发展为慢性肾病和终末期肾病的主要原因[2]。由于糖尿病患者的肾功能减退,其全因死亡风险显著增加[3]。与传统的糖化血红蛋白不同,动态血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM)不仅可以反映血糖变异和平均血糖,还可以通过计算患者每天血糖变化的读数百分比来反映低血糖、高血糖,以及在目标范围内的时间,具有对低血糖敏感性更好、可以反映一段时间内血糖波动等诸多优势[4]。以葡萄糖在目标范围内时间(time in range,TIR)为例,其能够评价患者24 h内的血糖在目标范围内的情况,从而评价患者的血糖控制水平[5]。近年来,多项研究表明,TIR与糖尿病视网膜病变和大血管病变在内的多种血管并发症间具有的良好的相关性[6]。然而,CGM相关指标与DN的关系却缺乏足够的研究。本研究旨在探讨患者CGM衍生指标与DN的相关性,以期为临床实践提供循证证据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2017年12月至2021年3月于上海六院海口市骨科与糖尿病医院内分泌科住院治疗并接受CGM的135例2型糖尿病患者为研究对象,其中,男性90例,女性45例;平均年龄(56.8±12.6)岁。糖尿病诊断依据世界卫生组织糖尿病诊断标准[7]。排除标准：既往已诊断为慢性肾疾病、糖尿病酮症酸中毒,高血糖高渗状态或入院前3个月内出现严重及反复的低血糖,既往恶性肿瘤病史、精神障碍、严重肝功能不全。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 收集患者的人口学信息、合并症和危险因素,以及尿微量白蛋白与肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)、血肌酐、血脂、空腹C肽、血糖标准差、血糖变异系数(coefficient of variation,CV)、平均葡萄糖波动幅度等资料。采用美敦力公司的Ipro2持续葡萄糖检测系统(MMT-7741记录器,MMT-7008葡萄糖探头),于患者入院当天予以佩戴CGM系统,连续佩戴3 d,结束后摘除CGM系统并出具报告,读取CGM报告中TIR、24 h内葡萄糖高于目标范围时间(time above range,TAR)及低于目标范围时间(time below range,TBR)百分比。TIR定义为糖尿病患者24 h内葡萄糖水平在3.9～10.0 mmol/L的指定范围内时间;TAR定义为葡萄糖水平>10.0 mmol/L的指定范围内时间(以血糖程度分为两个等级：1级为血糖水平10.1～13.9 mmol/L,2级为血糖水平>13.9 mmol/L);将TBR定义为葡萄糖水平<3.9 mmol/L的指定范围内时间(以血糖程度分为两个等级：1级为血糖水平3.0～3.8 mmol/L,2级为血糖水平<3.0 mmol/L)[8]。微量白蛋白尿定义为患者入院后留取3次UACR中有2次UACR>30 mg/g,排除感染等因素即可诊断DN。根据TIR三分位数将患者分为TIR<62%组(n=43)、62%≤TIR<85%组(n=46),以及TIR≥85%组(n=46),比较各组患者人口学资料及肾功能指标的差异。

2 结果

2.1 TIR三分位分组组间一般资料比较 3组患者的低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、标准差、CV、平均葡萄糖波动幅度、使用降糖药治疗比例比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。在其他CGM指标上,随着TIR三分位数分组,TAR和TBR均呈显著减少的趋势(P<0.05)。见表1。

2.2 TIR三分位分组下患者尿微量白蛋白发生率比较 TIR<62%组微量白蛋白尿发生率为13.95%(6/43),62%≤TIR<85%组为4.35%(2/46),TIR≥85%组为2.17%(1/46),糖尿病患者微量白蛋白尿发生率随着TIR水平升高呈显著降低趋势,Cochran-Armitage趋势性检验P=0.03。

表1 3组患者临床基线资料比较

2.3 TIR与患者微量白蛋白尿的Logistic回归分析 Logistic回归结果显示,TIR每增加1%,患者与微量白蛋白尿的发生风险相对降低2.6%[比值比(odds ratio,OR)=0.974,95%可信区间：0.951～0.998,P=0.03]。在校正了年龄、性别、体质量指数、收缩压、总甘油三酯、低密度脂蛋白、肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂后,TIR每增加1%,患者与微量白蛋白尿的发生风险相对降低3.1%(OR=0.969,95%可信区间：0.940～0.999,P=0.04)。进一步校正了糖尿病病程和降糖药物后,TIR百分比仍与微量白蛋白尿的发生风险相关(OR=0.943,95%可信区间：0.899～0.989,P=0.02)。见表2。

2.4 其他CGM指标与患者微量白蛋白尿的Logistic回归分析 Logistic回归分析发现,TAR(血糖水平>13.9 mmol/L)百分比与患者微量白蛋白尿的发生相关(OR=1.068,95%可信区间：1.014～1.124,P=0.013 2)。在校正了年龄、性别、体质量指数、收缩压、总甘油三酯、低密度脂蛋白、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、糖尿病病程、降糖药物后,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)百分比与患者微量白蛋白尿的发生相关(OR=1.057,95%可信区间：1.004～1.113,P=0.033 9)。见表3。

表2 TIR与患者微量白蛋白尿的Logistic回归

表3 TAR、TBR与患者微量白蛋白尿的Logistic回归分析

2.5 CGM指标与微量白蛋白尿的相关性分析 采用RCS的方法,分析TIR、TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)与患者微量白蛋白尿的相关性。在校正了年龄、性别、体质量指数、收缩压、总甘油三酯、低密度脂蛋白、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、糖尿病病程、降糖药物后,随着TIR百分比的增加,患者微量白蛋白尿的风险呈下降趋势;随着TAR(血糖水平>10.0mmol/L)百分比的增加,患者微量白蛋白尿的风险呈上升趋势。见图1。

3 讨论

本研究结果发现,对于2型糖尿病患者,在校正了相关混杂因素后,CGM获得的TIR(血糖水平3.9～10.0 mmol/L)与微量白蛋白尿的发生风险相关。同时,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)也与微量白蛋白尿的发生风险相关,而并未发现CGM中低血糖指标与微量白蛋白尿的相关性。

图1 CGM指标与微量白蛋白尿的相关性[a.TIR;b.TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)]

与传统的血糖指标,如糖化血红蛋白相比,CGM衍生指标能够为糖尿病患者的治疗提供更多的参考信息。近年来,越来越多的研究发现,CGM指标与糖尿病并发症及心血管不良结局事件相关[9-13]。Lu等[6,11]研究发现,TIR与2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变(OR=0.920,95%可信区间：0.880～0.960)、颈动脉内膜中层厚度(OR=0.936,95%可信区间：0.878～0.998)及全因死亡风险(风险比=1.080,95%可信区间：1.050～1.120)相关。与此同时,美国的一项研究也发现了相似的结果,TIR百分比每增加10%与患者视网膜(风险比=1.64,95%可信区间：1.51～1.78)和微量白蛋白尿(风险比=1.40,95%可信区间：1.25～1.56)临床结局相关[14]。本研究也发现,在校正了相关混杂因素后,对于2型糖尿病患者,TIR百分比与微量白蛋白尿的发生具有显著的相关性(OR=0.974,95%可信区间：0.951～0.998)。在2022年美国糖尿病协会《糖尿病诊疗标准》[15]以及我国2020年《中国2型糖尿病防治指南》[16]均肯定了TIR作为评价血糖控制指标的价值。

本研究还发现,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)也与患者微量白蛋白尿相关,而未发现TBR与微量白蛋白尿之间的相关性。其潜在的原因可能是,低血糖时间仅占患者1 d的血糖变化情况中较小的一部分。虽然,有研究报道,无论是高血糖还是低血糖状态,均能够通过氧化应激、活性氧、炎症反应等一系列过程导致血管并发症的发生[17-18]。但通常认为,高血糖状态对于血管的损伤程度要显著高于低血糖的损伤。这也是有学者认为TIR在很大程度上是一个高血糖的指标的原因[19-20]。

本研究也存在一定局限在。首先,本研究仅是一项对住院期CGM衍生指标与患者微量白蛋白尿相关性的回顾性分析,仅能提供关联性证据,而无法明确两者之间的因果关系。然而,本研究结果在临床和生物学上是合理的,有望为临床实践和未来相关研究的实施提供有价值的参考。其次,患者住院期获得的CGM数据并不能完全代表其既往的血糖控制情况,目前结果仍需大规模前瞻性的研究来进一步明确。

综上所述,在2型糖尿病患者中,CGM指标TIR(血糖水平3.9～10.0 mmol/L)和TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)与其微量白蛋白尿的发生具有相关性。对于此类患者,在关注TIR的同时,也应对TAR给予更多的关注。