蒙医药治疗失眠作用机制的研究进展

都丽娜，乌 兰，松 林

（内蒙古医科大学蒙医药学院，内蒙古 呼和浩特 010059）

失眠是指难以入睡或者无法保持睡眠的连续性，并导致有足够睡眠机会的患者白天出现功能障碍，如嗜睡，注意力、集中力和记忆力下降，情绪不稳定等的综合症状。根据流行病学调查，美国在2008～2009 年有一半以上的成年人具有睡眠障碍，且失眠的发生率在逐年增加[1]。

蒙医学认为失眠属于“赫依病”范畴，当遇到赫依病的病源（不当饮食、起居、时令、突发意外）时，就会导致赫依偏盛，与血交搏，侵入心、命脉、感能、白脉，导致其功能紊乱，破坏人体“三根七素”平衡而诱发失眠症状[2]。现代医学认为失眠与神经系统、内分泌系统和免疫系统的紊乱有关，其中有关神经递质包括乙酰胆碱（Ach）、血清素（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、组胺、神经肽（S）、多巴胺（DA）以及γ-氨基丁酸（GABA）等。GABA有助于维持中枢神经系统中神经元的兴奋与抑制的整体平衡，并在大脑发育与大脑功能的执行中发挥重要作用[3]。皮质醇是下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴和人体内分泌之间的重要介质，与睡眠密切相关。在睡眠开始时，HPA 轴受到抑制，皮质醇暂时减少分泌。通常在午夜，皮质醇水平达到其最低浓度时人们入睡，进入睡眠后HPA轴活性随着皮质醇的逐渐增加慢慢被激活，这种增加在早上9 点左右达到高峰[4]。另外，下丘脑的视交叉上核根据昼夜规律释放不同波的神经递质，如谷氨酸（Glu）、GABA 等。而上丘脑的松果体会根据昼夜规律释放褪黑素（MT），MT的释放依赖于环境输入，最显著的是光周期，MT 在光周期的黑暗期开始后几个小时增加，并一直保持着较高水平，直到第2天光期恢复[5]。以上哪一种平衡被破坏或者哪一类激素分泌失常都会导致失眠症状的发生。

目前蒙医临床上治疗失眠症的途径主要有服用蒙药治疗、蒙医传统疗法治疗以及蒙药与疗术结合治疗，取得了满意的疗效。笔者搜集了近年来蒙医药治疗失眠症的疗效机制研究相关文献，发现其主要集中于调节中枢神经系统的神经递质、调节体内活性细胞因子、抗氧化应激、调节肠道菌群丰度。为了为蒙医药治疗失眠症的临床工作提供疗效机制研究文献，为研发治疗失眠症蒙医药提供方法学及研究思路，促进传统蒙医药的现代化研究进程，综述如下。

1 调节中枢神经系统神经递质

蒙医学认为，传统理论中的白脉系统与中枢神经系统有关联。研究蒙医药治疗失眠症的疗效机制围绕神经递质调节作用展开了相关研究。

睡眠相关的中枢神经递质主要包括5-HT、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、DA、NE、GABA、Glu 及Ach等。5-HT 是一种单胺类神经递质，参与调节情绪、认知、学习、记忆、睡眠和许多其他生理过程。5-HT可进一步转化为MT（N-乙酰-5-甲氧基色胺），MT主要由松果腺释放，调节睡眠-觉醒周期[6]。DA 与睡眠和昼夜节律系统密切相关，多巴胺能神经元是调节哺乳动物睡眠和觉醒状态的神经元回路的关键组成部分，因为它们具有有效的促醒活性[7]。GABA是一种非蛋白氨基酸，是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，在睡眠开始和睡眠的持续中起着至关重要的作用，可对抗由各种条件，如压力、疾病和咖啡因摄入等引起的睡眠中断。Glu 是一种主要的兴奋性神经递质，是大脑细胞代谢的重要中间体，在睡眠-觉醒调节系统中具有广泛的影响。Ach 对快速眼动睡眠具有重要影响。研究发现在快速眼动睡眠期间脑干中会大量释放Ach[8]。当然，没有单一的神经递质或神经调节剂是能够驱动整个睡眠节律的，而是需要多个神经递质在神经元群中相互作用才能调节清醒和睡眠状态并驱动它们的转换。

木日根吉雅[9]研究发现蒙医温针刺激顶会穴、赫依穴、心穴等可降低失眠大鼠海马中NE和Glu的含量，升高GABA 和ACh 的含量，下调失眠大鼠下丘脑和部分前额皮质中DA 的含量，从而降低大脑的兴奋度，起到改善大鼠睡眠的作用。除蒙医温针以外，乎宝力格等[10]发现对顶会穴、赫依穴、黑白际穴进行蒙医灸疗也可降低PCPA致失眠大鼠脑干组织中的DA 含量，升高5-HT 含量，从而改善赫依过剩导致的失眠。乌云格日乐等[11]发现灸疗刺激顶会穴及赫依穴也可提高失眠小鼠模型血清中5-HT 和DA 的含量，改善睡眠。内服蒙药改善失眠也是蒙医临床中常规的方法。常用的蒙药复方有苏格木勒-3汤、苏格木勒-4汤、顺气补心-11丸、沉香-35汤等。王树梅、萨础拉等[12，13]发现，苏格木勒-3汤及其各味单药、药对的水提物与挥发油均能升高失眠动物模型脑组织中的5-HT、GABA含量。苏格木勒-3汤中富含内酯类、酚酸类、黄酮类及生物碱类化合物。其中的酚酸类成分阿魏酸可与GABA能和血清素能系统的神经递质受体结合改善患者失眠。而果佳霖[14]通过检测得知，苏格木勒-4 汤可升高小鼠大脑皮层组织中5-HT、GABA、GLY、NE，降低DA、GLU含量，从而减缓失眠症状。苏格木勒-4汤中的酸枣仁皂苷类成分可显著提高失眠模型大鼠海马组织内的5-HT 和GABA 的含量。蒙医传统疗术与蒙药结合治疗也能很好地改善失眠。满都日瓦[15]发现苏格木勒-3 汤结合温针治疗可升高模型大鼠血清中的5-HT及脑干中GABA含量，从而改善睡眠。

2 调节细胞活性因子

蒙医学认为，传统理论中的赫依偏盛，赫依血相搏与细胞活性因子有关联。研究蒙医药治疗失眠症的疗效机制围绕细胞活性因子调节作用展开了相关研究。

临床睡眠障碍和多种形式的实验性睡眠缺失都伴随着炎症的加剧。有研究表明炎症因子与睡眠和昼夜节律有较高的相关性，促炎细胞因子IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）能够增加非快速眼动期的睡眠，使睡眠变浅或者觉醒，而抗炎细胞因子如IL-4 和IL-10 可减少非快速眼动睡眠，使人沉沉入睡。此外，TNF-α、IL-6 等炎症因子参与HPA 轴的激活[16]。

白艳等[17]观察蒙药苏格木勒-3 汤联合蒙医温针治疗肺癌化疗后睡眠障碍的临床疗效后发现，治疗结束后观察组患者血清中IL-6 水平低于对照组。苏格木勒-3汤联合蒙医温针治疗可降低PCPA致失眠大鼠血清内IL-1β、IL-2、IL-6 及TNF-α 含量[15]。王月洪[18]通过实验证实蒙医温针刺激顶会穴、赫依穴、心穴能显著降低失眠大鼠下丘脑、大脑前额皮层及海马异常增加的IL-1β、IL-2、IL-6 含量，降低下丘脑中TNF-α的含量。而蒙医施灸赫依三穴（顶会穴组、赫依穴组和黑白际穴组）可以降低失眠大鼠脑干中IL-6含量[19]。王树梅[12]发现苏格木勒-3挥发油、复方、单药、药对及其水提物均可显著降低IL-1β等细胞因子含量。研究证实苏格木勒-3中的黄酮类成分山柰酚可通过抑制IL-6、IL-1β、IL-18和TNF-α 的释放起到抗炎效果，另外，其酚酸类成分阿魏酸也具有一定的抗炎活性。

3 抗氧化应激

蒙医学认为，传统理论中的调节三根七素平衡与抗氧化应激有关联。研究蒙医药治疗失眠症的疗效机制围绕抗氧化应激作用展开了相关研究。

睡眠的功能之一是促进抗氧化机制，长时间的清醒会导致慢性氧化应激，抗氧化应激机制无法持续，就会导致促氧化剂在体内积累，这可能是清醒状态下线粒体能量产生率高于睡眠状态的原因导致的[20]。而中枢神经系统富含不饱和脂肪酸，容易受到氧化应激及脂质过氧化的影响，睡眠与觉醒节律又主要通过中枢神经系统调控。所以，睡眠时间的长短及睡眠质量在很大程度上受到氧化应激反应的影响。

蒙药珍宝丸可以升高睡眠剥夺大鼠海马中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，提高GSH 氧化应激酶水平，增加海马BDNF和PSD95蛋白表达，从而逆转氧化应激，保护脑组织，改善睡眠状况[21]。而苏格木勒-3 水提物单药及药对组可提高失眠模型小鼠脑组织中SOD 含量，降低丙二醛（MDA）含量[22]，对抗氧化应激，进而改善模型鼠的睡眠状况。天然产物中黄酮类成分具有广泛的抗氧化活性。苏格木勒-3中的黄酮类成分如，槲皮素、木犀草素及芹菜素等，都能抑制NO的产生，起到抗氧化作用[23]。

4 调节肠道菌群丰度

蒙医学认为，传统理论中大脑与胃肠道通过4根隐性白脉相连，胃肠道疾病刺激大脑后容易引发失眠等赫依偏盛、感能紊乱疾病，故白脉之海——大脑与胃肠道有“脑—肠轴”关系。研究蒙医药治疗失眠症的疗效机制围绕肠道菌群调节作用展开了相关研究。

肠道菌群的代谢物影响着宿主的中枢和肝脏中生物钟相关基因表达及睡眠持续时间，并通过昼夜节律转录因子调节睡眠。睡眠碎片化和睡眠持续时间短都与肠道生态失调有关，其机制可能是由于HPA 轴的激活[24]。此外，肠道微生物群还可直接参与多种神经递质、细胞因子和代谢物的产生，如5-HT、DA、GABA和MT等。

Hong 等[25]通过实验证实PCPA致失眠大鼠与正常大鼠相比其肠道中的乳酸杆菌属和侠义梭菌属的相对丰度急剧下降，而使用蒙医温针刺激顶会穴、赫依穴和心穴可使这种改变趋于正常组。

5 讨论

蒙医药治疗失眠症的途径多，临床经验丰富，但是对其疗效机制研究尚处于初探阶段，有很多研究切入点。传统民族医药学与现代高新手段结合，挖掘开发潜在价值是必由之路，本文汇总了现阶段蒙医药治疗失眠症的方法与机制（见图1）。为其他在临床观察阶段的治疗方法，如艾灸结合蒙药、沉香-35味、蒙医火疗结合蒙药、蒙药结合经颅磁刺激等提供机制研究文献。在宏观整体观指导下，蒙医药通过多层次、多途径、多靶点协调各种睡眠相关因子发挥治疗作用。随着生命科学发展的突飞猛进，用基于各类生命组学研究技术阐释蒙医药治疗失眠症的研究必将取得更新更大的成果，惠及广大失眠症患者。

图1 蒙医药治疗失眠症的作用机制整理图Fig. 1 The mechanism of Mongolian medicine in treating insomnia