基于CT-PCI与临床指标构建预测晚期上皮性卵巢癌减瘤术结局的列线图模型

赵玲 刘历 王海燕 方元 李咏梅

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是致死率排名首位的女性生殖系统恶性肿瘤，因其发病隐匿，早期无明显特异性症状，大多数患者就诊时已到临床晚期，存在局部或广泛的盆腹腔转移［1］。晚期上皮性卵巢癌（advanced epithelial ovarian cancer，AEOC）的标准治疗方案为满意初始减瘤术（术后残余肿瘤病灶最大直径≤1 cm）联合术后铂类药物为基础的化疗，对于经评估很难达到满意减瘤的部分卵巢癌患者，可以先行2～3个疗程的新辅助化疗后再行间歇性减瘤术［2-3］。因此，术前预测能否达到满意减瘤对临床确定初始治疗方案有重要指导意义。预测减瘤术结局需要对患者的情况进行综合评估，包括患者的一般特征、血清肿瘤标志物以及肿瘤侵犯程度等。由Sugarbaker等［4］提出的腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）是一种在术中精确评估肿瘤腹膜侵犯范围的评分系统，目前广泛应用于评估上皮性卵巢癌、腹膜癌及胃肠道肿瘤等的腹膜播散情况。PCI可以通过腹腔镜、开放性手术或影像学检查进行评估，CT具有扫描时间短、价格相对低廉等优势，目前仍为卵巢癌术前评估的首选影像学检查。本研究旨在通过联合CT腹膜癌指数（CT-PCI）、血清人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）等临床指标构建预测AEOC患者减瘤术结局的列线图模型，帮助临床制订合理的初始治疗方案。

方法

1. 研究对象

将2015年1月至2022年5月在重庆医科大学附属第一医院初次就诊的AEOC患者作为研究对象。根据初次减瘤术后残留病灶的大小，将患者分为满意减瘤术组（以下简称满意组）（无残留病灶或残留病灶最大直径≤1 cm）和不满意减瘤术组（以下简称不满意组）（残留病灶最大直径＞1 cm）。纳入标准：行初始减瘤术；术前2周内行全腹部及盆腔增强CT扫描；术前1周内行血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、HE4水平及血常规检测；术后病理提示为上皮性卵巢癌且国际妇产科联盟（FIGO）分期为Ⅱb-Ⅳ期。排除标准：CT图像质量不佳；术前行新辅助化疗；可能导致炎性指标升高的炎性疾病患者。

2. 临床及实验室资料

在医院电子病历系统内收集患者的年龄、术前1周内的血清CA125、HE4值、外周血细胞计数、术前美国麻醉医师协会（ASA）分级、手术结果、FIGO分期及术后组织病理学结果。LMR=淋巴细胞绝对值/单核细胞绝对值。

3. CT检查方法

使用Siemens Sensation/GE Light Speed 64排螺旋CT扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流100～250 mA，层厚、层间距均为5 mm。扫描范围：膈顶至耻骨联合下缘水平。平扫以后以4 mL/s注射非离子型对比剂碘海醇（浓度350 mgI/ml）1～2 mL/kg行动态双期或三期增强扫描，门静脉期扫描时间为注射造影剂后70 s左右。图像重建层厚与间隔均为1.25 mm。

4. 图像分析及CT-PCI评分的建立

由2名分别有着8年及12年腹部放射经验的影像科诊断医生在不了解病理结果及手术结果的情况下独立进行CT图像分析，当2名医生评分不一致时，经协商后达成一致。根据Sugarbaker等［4］提出的PCI评分方法，将腹部分为0～12共13个区域，分别为中央区、右上腹区、上腹中部、左上腹区、左侧腹区、左髂区、盆腔、右髂区、右侧腹区、上段空肠、下段空肠、上段回肠、下段回肠。2名医生分别记录每个区域转移灶的有无并测量病灶的大小。每个区域0分=无肿瘤，1分=肿瘤直径＜0.5 cm，2分=肿瘤直径0.5～5.0 cm，3分=肿瘤直径＞5.0 cm或肿瘤融合，测定时均以该区中最大病灶的直径为准。各区的分值相加所得即为CT-PCI分数， 分值范围为0～39分。

5. 统计学分析

应用ibmspss 25.0软件及R 4.2.1软件进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。符合正态分布的连续变量用均数±标准差（）表示，不符合正态分布的连续变量用中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，分类变量用n（%）表示。采用组内相关系数（ICC）来评估2名影像诊断医生CT-PCI评分结果的一致性。2组间的比较，计数资料使用卡方检验，计量资料采用Wilcoxon秩和检验。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估在2组间有显著差异的指标对不满意减瘤术的预测价值，根据最大约登指数确定相应指标的最佳临界值。通过二元logistic回归进行多因素分析，筛选出影响减瘤术结局的独立因素，用以构建预测AEOC不满意减瘤术结局的列线图模型，通过绘制ROC曲线及校准曲线评估该模型的预测效能。

结果

1. 患者一般资料及满意组与不满意组间各指标的比较

共收集到于重庆医科大学附属第一医院初次就诊且影像、临床资料齐全的120例AEOC患者，在排除减瘤术前行新辅助化疗的20例患者和患有其他炎性疾病的7例患者后，最终纳入93例符合纳入标准的AEOC患者，年龄28～80岁，平均（57.62±10.46）岁，其中接受满意减瘤术患者34例（36.6%），不满意减瘤术患者59例（63.4%）。FIGO分期：Ⅱb期2例（2.2%）、Ⅲ期78例（83.9%）、Ⅳ期13例（14.0%）。病理组织类型：浆液性癌79例（84.9%）、黏液性癌9例（9.7%）、透明细胞癌4例（4.3%）、恶性Brenner瘤1例（1.1%）。ASA分级：2级61例（65.6%）、3～4级32例（34.4%）。不满意组术前CTPCI、血清CA125、HE4、年龄≥60岁及ASA 3～4级比率显著高于满意组，LMR显著低于满意组（P＜0.05），病理类型及FIGO分期在2组间的差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

2. 预测不满意减瘤术结局的单因素分析

2.1 血清CA125、HE4、LMR对卵巢癌不满意减瘤术的预测价值

通过绘制ROC曲线分析血清CA125、HE4、LMR对不满意减瘤术的预测价值，见图1。血清CA125、HE4、LMR预测不满意减瘤术的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.685（95%CI 0.573～0.798，P=0.003），0.711（95%CI 0.603～0.819，P=0.001），0.689（95%CI 0.575～0.803，P=0.002）；最佳临界值分别为530 U/mL、311 pmol/L及3.0；灵敏度分别为79.7%、74.6%及74.6%；特异度分别为55.9%、64.7%及61.8%。

图1 CT-PCI、CA125、HE4、LMR预测AEOC不满意减瘤术的ROC曲线

2.2 CT-PCI对卵巢癌不满意减瘤术的预测价值

2名影像医生基于Sugarbaker等［4］提出的PCI评分方法得出了每位患者的CT-PCI分值，示例见图2 A～F。医生1的CT-PCI分值为9（5，13），医生2的CT-PCI分值为10（5，13），2者的ICC为0.979（P＜0.001）。2名影像医生经协商后对CT-PCI评分达成一致，分值为10（5，13.5）；分值0～10分、11～20分、＞20分的患者分别为50例、38例及5例，不满意减瘤术发生率分别为46.0%（23/50）、81.6%（31/38）、100%（5/5）。CT-PCI预测AEOC不满意减瘤术结局的ROC曲线分析见图1，AUC为0.785（95%CI 0.688～0.881，P＜0.001），最佳临界值为7.5分，预测不满意减瘤术的灵敏度及特异度分别为74.6%及70.6%。

图2 CT-PCI评分示例60岁女性，病灶均由白箭标注。A. 示0区大网膜增厚、融合呈饼状，评3分；B. 示1区右侧膈肌转移灶融合呈薄片状，评3分；C. 示2区小网膜囊及3区脾周转移灶，最大直径均在0.5～5 cm，各评2分；D. 示分别位于4区及8区的两侧结肠旁沟转移灶，最大直径均在0.5～5 cm，各评2分；E.示6区盆腔腹膜增厚，最大直径超过5 cm，评3分；F. 示5区乙状结肠受侵，一侧肠壁不规则增厚，最大直径超过5 cm，评3分。该患者CT-PCI总分为各区分值相加，共计20分。

3. 预测AEOC不满意减瘤术结局的多因素logistic回归分析、列线图模型构建及预测效能评估

将CT-PCI、CA125、HE4、LMR根据最佳临界值转换为二分类变量，通过二元logistic回归进行多因素分析。在多因素分析中，年龄≥60岁、CT-PCI≥7.5分、HE4≥311 pmol/L及LMR＜3.0是不满意减瘤术结局的独立影响因素，详见表2。根据多因素logistic回归分析结果，构建预测AEOC不满意减瘤术的列线图模型，见图3。通过ROC曲线分析（图4），模型总分以167分为最佳临界值，预测不满意减瘤术的灵敏度及特异度分别为78.0%及85.3%，AUC为0.878（95%CI 0.807～0.950，P＜0.001）。校准曲线显示该模型实际曲线、校准曲线都十分靠近理想曲线，见图5。

图3 预测AEOC不满意减瘤术的列线图总得分为CT腹膜癌指数、年龄、HE4、LMR四项得分之和，不同总分值对应不同的AEOC患者发生不满意减瘤术的风险概率。

图4 列线图模型预测AEOC不满意减瘤术的ROC曲线

图5 列线图模型预测AEOC不满意减瘤术的校准曲线

表2 AEOC不满意减瘤术结局多因素logistic回归分析

讨论

术前预测能否达到满意减瘤对AEOC患者初始方案的选择至关重要，如果经妇科肿瘤医师评估，患者无法达到满意减瘤，那么可以为患者选择先行新辅助化疗，待肿瘤负荷降低后再行手术治疗，而不是盲目选择初始减瘤术。本研究通过回顾性分析93例AEOC患者的临床、影像资料，构建预测不满意减瘤术的列线图模型，以期为临床选择合理的治疗方案提供客观、精确的依据，最大限度避免因主观判断失误而影响患者的预后。

AEOC患者能否达到满意减瘤很大程度上取决于肿瘤侵犯范围及程度。近年来，PCI被广泛应用于评估胃肠道肿瘤、腹膜癌及上皮性卵巢癌等的腹膜种植情况。Ahmed等［5］的研究表明，CT-PCI与腹腔镜检查及手术中探查所得到的PCI评分具有较高的一致性，与后两者相比，CT还具有无创评估的优势。各种影像学检查对卵巢癌腹膜种植情况评估能力的比较中，CT因扫描时间短、受肠道蠕动干扰小、价格相对低廉等优势成为术前评估的首选影像学检查，在评估胃肠道受累方面有较高的价值［6-7］。本研究应用术前全腹及盆腔增强CT检查进行PCI评分，2名影像诊断医生评分结果的ICC为0.979，P＜0.001，表明两者具有良好的一致性。另外，评分结果显示不满意组的CT-PCI明显高于满意组；CT-PCI的分值与不满意减瘤术的发生率成正比；CT-PCI是发生不满意减瘤术的独立影响因素，预测不满意减瘤术的AUC为0.785，以7.5分为最佳临界值预测的灵敏度及特异度分别为74.6%及70.6%，表明CT-PCI对AEOC不满减瘤术结局有一定的预测价值。

血清肿瘤标志物是临床用来评估肿瘤负荷情况的常见指标，研究［8］表明，血清CA125、HE4水平与上皮性卵巢癌减瘤术结局相关，其水平越高，不满意减瘤术的发生率越大，但在CA125、HE4能否独立预测不满意减瘤术结局方面尚存争议，最佳临界值也不统一。Angioli等［9］的研究显示，当血清HE4≤262 pmol/L，预测初始满意减瘤术的灵敏度为86.1%，特异度为89.5%，而且同时与血清CA125进行比较，结果提示血清HE4在预测手术结局的临床价值更优于血清CA125。在本组研究中，不满意组的CA125、HE4水平均明显高于满意组，但在多因素分析中，HE4才是减瘤术结局的独立影响因素，其预测不满意减瘤术的最佳临界值为311 pmol/L，AUC为0.711，灵敏度及特异度分别为74.6%及64.7%。此外，肿瘤细胞导致的炎性反应可以通过诱导肿瘤增殖或血管生成来促进肿瘤在各个阶段的进展［10］，淋巴细胞的作用是对抗癌细胞，而单核细胞随着卵巢癌负荷的增加而增加，因此二者的比值与肿瘤负荷情况呈反比，LMR作为系统性炎性反应指标之一，被证实是晚期卵巢癌发生不满意减瘤术独立预测因素［11-12］。本研究结果显示不满意组的LMR明显低于满意组，LMR亦是不满意减瘤术的独立影响因素，预测的最佳临界值、AUC、灵敏度及特异度分别为3.0、0.689、74.6%及61.8%，提示LMR对不满意减瘤术有一定预测价值。

除了肿瘤的负荷情况、侵犯范围与减瘤术结局相关外，亦有研究［13-14］表明，AEOC能否行满意减瘤术还受高龄、术前ASA分级等因素的影响，当患者年龄≥60岁及ASA分级为3～4级时，不满意减瘤术发生的概率增加。在本组研究中，不满意组年龄≥60岁及ASA分级3～4级患者的比率明显高于满意组，其中年龄≥60岁在多因素分析中是不满意减瘤术的独立影响因素。本研究根据多因素logistic回归分析结果，构建预测AEOC不满意减瘤术的列线图模型，模型总分以167分为最佳临界值，预测不满意减瘤术的灵敏度及特异度分别为78.0%及85.3%，AUC为0.878。校准曲线显示模型实际曲线、校准曲线都十分靠近理想曲线，表明该模型的预测价值较高。

综上所述，术前CT-PCI、血清HE4、LMR及高龄是AEOC减瘤术结局的独立影响因素，基于四者构建的列线图模型对不满意减瘤术有较高的预测价值。本研究有一定的局限性，首先是样本量偏少，其次是单中心、回顾性研究，在今后还需要进一步前瞻性收集扩大样本量验证。