过敏性紫癜合并免疫学异常的临床特点及预后

叶晓华 杨康康 上官瑶瑶 黄继谦 郑雯洁

[摘要] 目的 探討过敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）合并抗链球菌溶血素O（antistreptolysin O，ASO）升高伴补体下降患者的临床特点及预后。方法 收集2009年1月至2015年6月在温州医科大学附属第二医院住院的HSP患者，根据有无免疫学异常分为四组：观察组（ASO升高合并补体下降）32例，随机选取高ASO组31例，低补体组32例，对照组（无上述免疫学异常）30例。比较四组患者的临床特点及预后。结果 观察组ASO水平高于高ASO组、补体4（complement 4，C4）水平低于低补体组，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组、高ASO组发病3个月内肾脏累及率高于对照组（P<0.05），低补体组与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3个月内胃肠道及关节累及率和1年肾脏累及率在四组间无统计学差异。观察组中水肿2例，高血压3例，肾功能损害3例，均在2周内恢复正常；肉眼血尿3例，均在40d内消退；镜下血尿及蛋白尿持续中位时间10（4，510）d、10（4，78）d；ASO、补体3（complement 3，C3）、C4水平恢复正常中位时间95（60，133）d、14（8，28）d、21（14，39）d；观察组血清白蛋白水平低于其余三组，血清球蛋白、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA水平均高于其余三组（P<0.05）。125例HSP患者中规律随访49例，平均随访时间（108.41±24.58）个月，最长随访155个月，随访期内均未出现慢性肾功能不全。结论 HSP合并ASO升高伴补体下降患者易早期出现肾脏累及，更易出现IgA、IgG升高及低白蛋白血症，补体均在100d内恢复正常，长期随访无一例出现慢性肾功能不全。

[关键词] 过敏性紫癜；低补体血症；抗链球菌溶血素O；紫癜性肾炎

[中图分类号] R593.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.006

The clinical manifestations and prognosis of Henoch-Sch?nlein purpura with immune abnormalities

YE Xiaohua， YANG Kangkang， SHANGGUAN Yaoyao， HUANG Jiqian， ZHENG Wenjie

Department of Pediatric Rheumatology， the Second Affiliated Hospital and Yuying Childrens Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical features of Henoch-Sch?nlein purpura （HSP） complicated with hypocomplementemia and elevated antistreptolysin O （ASO）， to follow up and to evaluate the prognosis. Methods Patients with HSP admitted to the Second Affiliated Hospital and Yuying Childrens Hospital of Wenzhou Medical University from January 2009 to June 2015 were collected and divided into 4 groups according to whether they had immunological abnormalities. 32 cases were in observation group （increased ASO combined with decreased complement）， 31 cases were in high ASO group， 32 cases in low complement group， and 30 cases in control group （without the above immunological abnormalities）. The clinical characteristics and prognosis of the 4 groups were compared. Results The ASO level in observation group was higher than that in high ASO group， and complement 4 （C4） level was lower than that in low complement group， with statistically significant differences （P<0.01）. Observation group and high ASO group had a higher renal involvement rate within 3 months of onset compared to control group （P<0.05）， while low complement group showed no significant difference compared to control group （P>0.05）. There was no statistically significant difference in the rates of gastrointestinal and joint involvement within 3 months and renal involvement within 1 year among the 4 groups. In observation group， edema occurred in 2 cases， renal function impairment and hypertension each occurred in 3 cases， all of which returned to normal within 2 weeks; Gross hematuria occurred in 3 cases， all of which resolved within 40 days; The median duration of microscopic hematuria and proteinuria was 10 （4， 510） days and 10 （4， 78） days; The median time for ASO， complement 3 （C3）， and C4 levels to return to normal were 95 （60， 133） days， 14 （8， 28） days， and 21 （14， 39） days; Observation group had lower serum albumin levels and higher serum globulin， immunoglobulin （Ig） G， and IgA levels compared to the other 3 groups （P<0.05）. Among 125 HSP patients， 49 patients were regularly followed up with an average follow-up time of （108.4±24.58） months， the longest follow-up being 155 months， and no cases of chronic renal dysfunction occurred during the follow-up period. Conclusion HSP patients with elevated ASO and decreased complement levels are prone to early renal involvement， elevated IgA and IgG levels， and hypoalbuminemia. Complement levels usually return to normal within 100 days， and long-term follow-up did not reveal any cases of chronic renal dysfunction.

[Key words] Henoch-Sch?nlein purpura; Hypocomplementemia; Antistreptolysin O; HSP nephritis

过敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）是儿童时期最常见的血管炎，发病率为每年（10～20）例/10万，发病高峰年龄4～7岁[1]。HSP是自限性疾病，其病因及发病机制尚不明确，远期预后与肾脏受累相关，总体终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）发生率1%～2%；早期表现为肾病综合征或肾炎综合征的患者中5%～20%进展为ESRD[2]。临床工作中发现，部分HSP患者伴有抗链球菌溶血素O（antistreptolysin O，ASO）升高和补体下降，其血清免疫学变化与急性链球菌感染后肾小球肾炎（acute poststreptococcal glomerulonephritis，APSGN）相似。目前国内外关于HSP患者出现上述免疫学异常的临床特点，尤其是预后、转归情况报道甚少。本研究旨在对HSP合并ASO、补体异常患者的临床特点进行总结分析，并对其预后进行跟踪随访，以指导临床合理管理。

1  对象和方法

1.1  研究对象

选取2009年1月至2015年6月在温州医科大学附属第二医院诊断为HSP的住院患者2068例。经过免疫学筛查，将ASO升高伴有补体下降的32例作为观察组。按照随机分配原则，选取无上述免疫学异常的30例作为对照组，31例仅ASO升高者作为高ASO组，32例仅合并低补体血症者作为低补体组。收集四组HSP患者的临床表现及实验室检查数据，包括腹痛、关节肿痛、血常规、血生化、尿常规、24h尿蛋白、免疫球蛋白、ASO、补体、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）系列检测等，规律随访，统计随访资料至2021年12月。本研究经温州医科大学附属第二医院伦理委员会批准（伦理审批号：LCKY2019-288），入选研究对象均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2  诊断标准

HSP诊断标准参照2010年欧洲抗风湿病联盟和欧洲儿科风湿病学会制定的儿童血管炎分类标准（EULAR/PRINTO/PRES统一标准）[3]。可触性皮疹伴如下任何一条：①弥漫性腹痛；②任何部位活检示免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A沉积；③关节炎/关节痛；④肾脏受损表现[血尿和（或）蛋白尿]。紫癜性肾炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）诊断标准[4]：①肉眼血尿或镜下血尿；②蛋白尿：尿蛋白>0.15g/24h；③1周内3次尿微量蛋白高于正常值。HSP治疗方案参照2013年中华医学会儿科学会免疫学组制定并发布的《儿童过敏性紫癜循证诊治建议》[2]。

1.3  统计学方法

采用IBM SPSS statistics v26软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用LSD-t檢验。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，两组比较采用秩和检验，分类计数资料采用c2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  一般资料比较

2068例HSP患者中男1234例，女834例，男∶女性别比1.48∶1，平均发病年龄（7.09±3.05）岁。完成ASO检测1859例，其中ASO升高者356例，阳性率19.2%；完成血补体检测1922例，血补体3（complement 3，C3）和（或）补体4（complement 4，C4）下降105例，阳性率5.5%；补体下降合并ASO升高32例，阳性率1.7%。观察组32例中单纯C3下降7例，单纯C4下降12例，C3、C4同时下降13例。低补体组32例，单纯C3下降10例，单纯C4下降14例，C3、C4均下降8例。两组均以C4下降多见。

2.2  临床资料比较

观察组的发病年龄与对照组比较无差异，但高ASO组、低补体组的平均发病年龄大于对照组（P<0.05）。性别比在四组之间差异无统计学意义（P>0.05）。发病3个月内，观察组与高ASO组的肾脏累及率均高于对照组。腹痛、关节痛在四组中差异无统计学意义，见表1。观察组肾脏累及19例，其中镜下血尿16例，肉眼血尿3例；蛋白尿12例，其中大量蛋白尿[>50mg/（kg·d）]3例；水肿2例，高血压3例，肾损害3例，临床表现符合急性肾炎综合征4例。肾穿刺1例，其临床表现为反复腹痛、消化道出血伴肉眼血尿，肾脏病理为IgA沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎（Ⅲb）。在实验室检查方面，观察组的血清白蛋白平均水平比其余三组更低，血清球蛋白、IgG、IgA水平更高（P<0.01）；观察组的ASO平均水平高于高ASO组，C4平均水平低于低补体组，差异均有统计学意义（P<0.01），见表2。

2.3  预后与转归

四組患者均规律随访6个月以上，中位随访时间12（14，92）个月，最长随访时间155个月。无一例出现慢性肾功能不全。

2.3.1  皮肤随访情况  观察组均无皮肤紫癜再发，其余三组各有4例出现紫癜反复，其中1例皮肤紫癜反复时间大于6年。

2.3.2  肾脏随访情况  观察组的水肿、高血压、肾损害均在2周内恢复正常；3例肉眼血尿均在40d内消退；镜下血尿持续时间≥1年的有7例，占36.8%；蛋白尿持续最长时间为93d。其余三组均在随访3个月后出现新发肾脏累及病例，其中对照组5例，高ASO组2例，低补体组5例，均发生在发病6个月内。四组间的最终肾脏累及率差异无统计学意义。高ASO组的镜下血尿、蛋白尿持续时间均长于观察组，观察组的蛋白尿持续时间短于对照组（P<0.05），见表3。

2.3.3  免疫学指标随访情况  观察组中C3下降20例，C4下降25例，持续异常中位时间分别为14（8，28）d、21（14，39）d，最长分别为67d、96d。ASO持续异常中位时间95（60，133）d，最长958d。

2.3.4  长期随访转归情况  至2021年12月31日，仍有49例持续随访中，其中观察组12例，高ASO组15例，低补体组9例，对照组13例。最长随访时间155个月，最大年龄26.75岁，无一例出现慢性肾功能不全，无一例进展为系统性红斑狼疮和抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎等其他类型结缔组织疾病。

3  讨论

HSP是儿童常见的系统性血管炎，发病机制至今尚不明确，目前普遍认为HSP的发病与感染密切相关，其中包括儿童时期常见的链球菌感染[5]。

链球菌感染的主要诊断依据是ASO水平升高。ASO滴度往往在人体感染链球菌后的1～3周升高，8～12周消退[6]。本研究中HSP患者的ASO阳性率为19.2%，与国内报道的17.9%～40.3%相近[7-10]。Chan等[11]对13项研究的Meta分析提示HSP患者合并链球菌感染时肾脏累及率更高。Masuda[12]等报道HSPN患者的肾炎相关纤溶酶受体（一种溶血性链球菌抗原）抗体阳性率、ASO阳性率均显著高于其他肾脏疾病，提示链球菌感染与HSPN的发生发展存在一定关系。但杨焕丹等[10]将435例HSP患者分为ASO阳性组和阴性组，两组肾脏累及率差异并无统计学意义。本研究发现，存在链球菌感染的观察组及高ASO组在疾病早期的肾脏累及率均高于对照组。但随着随访时间的推移，最终四组的肾脏累及率并无显著性差异，推测HSP合并链球菌感染者更易在疾病早期出现肾脏累及。

本研究中HSP患者ASO升高合并补体下降的阳性率仅为1.7%，与Lin等[13]报道相似。观察组中有4例患者临床表现为急性肾炎综合征，由于这些患者同时存在ASO升高、补体下降，肾脏累及是APSGN或HSPN的表现，所以无法明确判断，肾脏病理是区分两者的金标准，但该4例患者的症状均在2周内消失，故未行肾穿刺检查。

本研究发现观察组IgG和IgA水平较其余三组显著升高，ASO水平也比高ASO组更高。这与杨焕丹等[10]报道一致，提示HSP合并链球菌感染更易出现体液免疫紊乱。链球菌感染可激活机体B细胞，致使机体释放大量的免疫球蛋白，同时合并补体下降，免疫激活程度更为明显，这也许可解释观察组患者存在更高水平的IgG、IgA及ASO滴度。长期随访发现观察组的血清IgG、IgA水平及补体异常大多于3个月内恢复正常，与Lin等[13]报道的低补体血症于（7.2±2.6）周恢复正常的结果较一致，符合感染后免疫状态异常的规律，这与APSGN的血清免疫学转归情况相似。但从本研究补体下降类型来看，C4降低比C3降低更多见，这点不同于APSGN。在APSGN中，免疫复合物形成，主要激活的是经典途径，故以补体C3下降为主[14]。目前认为HSP中激活补体主要是旁路途径，凝集素途径可协同旁路途径[15]。凝集素途径的激活从补体C4的激活开始，和肾脏疾病的进展密切相关[16]。因此HSP患者合并ASO升高、补体下降的免疫学改变与APSGN相似但不相同，考虑可能与补体激活途径不同有关。

HSP患者大多数预后良好，肾脏受累是影响远期预后的主要因素[1]。本研究中观察组、高ASO组更易出现早期肾脏累及，这与文献报道一致，认为链球菌感染是HSPN的风险因素[11-12]。但结合随访情况，四组HSP的最终肾脏累及无明显差异，观察组中HSPN患者的蛋白尿持续时间反而短于对照组，提示链球菌感染作为一种感染诱因，使HSP肾损害更倾向于暂时性，其预后良好。低补体组早期肾脏累及与对照组无差异，这与Lin等[13]的研究一致，低补体血症并未引起HSP肾脏累及率的差异。本研究中，所有研究病例最终预后均良好，无一例发生慢性肾功能不全。但也有文献报道HSP合并低补体血症最终出现慢性肾功能衰竭[17]。目前尚无明确指标能预测慢性肾脏病的风险。Suzuki等[18]研究表明，通过测定血清中半乳糖缺乏IgA1和IgG自身抗体的水平，有可能预测HSPN的发生。Davin等[19]认为，即使在HSPN完全康复后，仍可在长期随访中观察到慢性肾脏病。

综上所述，HSP合并ASO升高、补体下降患者更易出现IgA、IgG升高及低白蛋白血症，早期更易出现肾脏累及，但转归良好。建议对HSPN患者长期随访。

[参考文献][1] LEUNG A， BARANKIN B， LEONG K. Henoch- Sch?nlein purpura in children： An updated review[J]. Curr Pediatr Rev， 2020， 16（4）： 265–276.