罕见病真实世界研究发展态势分析

袁子焰，秦奕，魏晓瑶，李玲，杨渊

罕见病真实世界研究发展态势分析

袁子焰，秦奕，魏晓瑶，李玲，杨渊

中国医学科学院医学信息研究所医学科技评价与战略情报研究中心，北京 100020

了解近30年全球罕见病真实世界研究（real world study，RWS）的发展概况。筛选1993–2021年Web of Science（WoS）数据库的核心文献合集中有关罕见病RWS的文献，使用WoS的文献计量结果和CiteSpace软件绘制知识图谱，进行该领域研究热点和前沿探索。共纳入6927篇文献，本研究主题的科研活动处于活跃上升期；文献分布期刊超过1600本，为总发文量最高的期刊；北美和欧洲国家的综合研究实力较强，学术影响力较大，但机构间合作有待提升；（基因）突变、诊断、管理和风险（因素）为高频关键词，与行业标准相关的主题为近年来罕见病RWS的焦点。全球罕见病RWS稳步增长，北美和欧洲国家的研究积淀和综合实力较强，罕见病的生物遗传学基础、流行病学情况和临床诊疗策略是真实世界证据应用聚焦的热点领域，科研质量探索和行业共识梳理是研究前沿。

罕见病；真实世界研究；文献计量；知识图谱

罕见病亦称孤儿病，此类疾病发病率极低，明确的诊疗方案极其有限[1-2]。经典的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是评价罕见病诊疗策略安全性和有效性的金标准，但由于患者资源零散，入组严格的RCT在应用于罕见病研究时，其试验结果的普适性和严谨性往往受到挑战[3]。真实世界研究（real world study，RWS）填补了理想状态下所获的临床试验数据与真实医疗场景中产生的药物和器械安全性和有效性之间数据差异的空白[4]。1993年，Kaplan等首次使用RWS一词[5]。由于真实世界数据（real world data，RWD）的产生和收集过程与医疗实践保持统一，挖掘真实世界证据（real world evidence，RWE）作为罕见病的自然病程和诊断治疗等重要循证学证据研究逐渐受到关注[6-7]。本研究旨在通过文献计量方法，分析全球罕见病RWS的情况，对该主题的发展脉络进行梳理，以期为相关研究的布局提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献数据来源

本研究数据检索日期为2022年7月6日，数据来源为美国科学情报研究所的Web of Science（WoS）核心合集文献。主题检索式为“（rare disease* OR orphan disease*）and（real world study* OR real world research* OR real world data* OR real world evidence* OR register* OR observational study* OR cohort study* OR case control study* OR cross-sectional study*)”，时间范围为1993–2021年，选定文献类型为“Article”和“Reviews”，初筛得到文献9404篇。经主题相符性和论文完整性筛查，最后纳入文献6927篇。

1.2 数据处理方法

基于WoS的检索结果分析列表，使用WPS表格分析目标文献在年度发文量、期刊名称、研究领域、国家科研实力的情况。通过CiteSpace软件的机构合作和主题词网络分析，绘制研究热点与发展动向趋势。主要参数为：时间切片设置为4，文本处理内容为作者关键词，网络参数使用默认算法，提取节点阈值为g-index，网络裁剪功能区参数设定为Pathfinder。

2 结果

2.1 年度发文量

全球罕见病RWS历经约20年的缓慢孵育期，自2015年起，该研究主题的科研产量年均增速保持正数稳定增长，该主题的各类科研活动处于活跃上升期。将罕见病RWS的发文数量与WoS核心合集中主题检索为“chronic disease*”的研究产出相比，发现该相对占比由1993年的0.31%上升至2021年的1.89%，表明罕见病RWS已引起研究人员的注意，见图1。

该主题研究共覆盖45个学科分类，占WoS生命科学与生物医学大类下75个子分类的六成，其内容分支庞杂。肿瘤学、神经科学和精神病学、遗传学和遗传性为其主要研究方向。儿科的研究产出单篇被引频次较其他学科分类低，说明儿科分类的文献平均影响力较其他学科弱，见表1。

图1 罕见病RWS发文量及主题占比随时间变化的趋势

表1 罕见病RWS学科分类归属情况

注：*论文的WoS核心合集研究方向可能存在多个学科分类标签

2.2 刊物分布情况

纳入文献分布于超过1600本期刊中，发文总数排名靠前的10本期刊收录的文献数占文献总数的7.94%，见表2。其中，兼具高被引频次和h指数，说明该期刊在本研究主题下处于核心位置[8]。收录文献少于10篇的期刊数超过1500本，占文献总数的56.72%。

2.3 研究实力分布情况

2.3.1 国家发文情况 共137个国家参与发文，1993–2021年间发文超过300篇的国家以北美、欧洲国家为主，见表3。中国在罕见病RWS中已有积淀，但在质量上仍有提升空间。美国在这一领域的科研积累尤为雄厚，但单篇被引频次与其他国家的差异并不明显。h指数显示，美、英两国的领域成果较多且平均质量高，学术影响力较强。

2.3.2 机构合作网络 本领域的机构合作网络具有节点小且分散、节点同心圆暖色外圈、节点冷色调连线庞杂的特点，说明本研究主题下的各机构科研效率不高，且合作松散，见图2。

共2789所研究机构参与罕见病RWS。发文量排名前十的机构中，北美院校7所，欧洲院校2所，中国的科研机构未上榜。按照发文总数排序所得的科研机构中介中心性均小于0.1，进一步说明本领域中各机构的独立性强，关键节点机构尚未产生，见表4。中国医学科学院北京协和医学院、复旦大学和首都医科大学是目前我国参与这一主题研究较多的科研机构。

2.4 研究热点和前沿动态

2.4.1 关键词共现分析 文献关键词的使用频次和关联分析可揭示领域热点。在排除“罕见病”“孤儿病”“真实世界数据”“真实世界研究”和“真实世界证据”等检索限定词后，发现罕见病RWS的热点主要集中在：①基础生物学如基因位点、遗传突变等；②流行病学如患病情况、风险关联等；③疾病诊疗如鉴别分型、治疗策略等，见图3。关键词共现网络显示，各节点的同心圆呈分散状、大小和色谱差异不明显，外围多带有红色圆环（高突现性），说明该领域内的各个主题研究有待深入开展，不同关键词间的合作研究有待增强，多数关键词的首次共被引时间距今较远。表5列举了20个经词频排列后被引频次超过150次的关键词及其中心性，未见中心性高于阈值0.1的关键词，说明该领域研究仍处启蒙阶段。

表2 罕见病RWS发文量排名前十的期刊及影响力

表3 罕见病RWS发文量排名前十的国家

图2 罕见病RWS研究机构合作网网络

表4 罕见病RWS发文量排名前十的研究机构

图3 罕见病RWS关键词共现网络

表5 罕见病RWS高频关键词、中心性及首次出现年份

图4 罕见病RWS关键词演化图谱

2.4.2 关键词演化和突现情况 关键词演化显示知识结构更新进程和领域前沿所在。图谱显示，诊断（diagnosis）、处置（management）、儿童（children）等与“疾病诊疗”和“医疗应用”紧密关联的多数高频词在时间轴上呈现聚集状态，说明该领域研究主题高度保守，见图4。

关键词突现反映出领域研究者的聚焦变化和认知转折。在研究发展初期，探寻患病人群流行病学规律、探索基因连锁的内在逻辑是这一领域的重点内容。而近10年，随着研究证据的积累，部分可遗传罕见病的发病机制逐渐清晰，研究者工作聚焦转向科研质量提升和行业共识、指南梳理，见表6。

表6 罕见病RWS关键词突现强度及时间跨度情况

3 讨论

3.1 RWD/RWE支撑罕见病研究获得多国重视

随着临床研究加速及医疗信息化的推广，RWS以兼顾患者权益和治疗效力及更为贴近临床实际为优势，在应用方面凸显出巨大潜力[9-10]。从研究结果来看，以欧美国家为首的多个国家和地区在罕见病RWS上驶入快车道，这与各国早期密集颁布和实施RWS相关的利好政策相关[11]。美国食品药品监督管理局专门设置“罕见病产品发展办公室”，并于2016年启动自然史研究专项资助计划，用于了解包括弗里德赖希共济失调和天使综合征在内的几种特定罕见病的病程演化过程[12]。截至2020年，基于自然史研究专项获批上市的罕见病药械已超过9个[13]。我国在2011年的实效研究和循证医学高峰会议上首次提出“真实世界数据填补临床诊疗指南与实际空缺”的概念，并于2018年发布《中国临床医学真实世界研究实施规范》和《真实世界研究指南》，为RWD/RWE作为评价医疗器械有效性的依据提供基本框架[14]。但该框架内容尚未明确针对科研人员的实质性优惠，专项研究经费的落地执行也有待完善。

3.2 RWD/RWE可在罕见病研究的多个维度进行成果转化

基础生物学、流行病学及疾病诊疗是罕见病RWS的聚焦点，其研究进程产生的RWD/RWE被广泛应用于罕见病病因分析、基因靶向定位、试验效力评价。此外，RWD/RWE可作为上市后疗效再评价的证据，用以完善基于RCT证据获批的医疗产品疗效外推性和人群安全性证据链，还可为缓解罕见病患者招募困难等关键研究参数设计提供指导信息[15-16]。例如，使用机器深度学习算法评估观察性研究提供的罕见病发病人群组学数据，可为RCT入排条件和样本量估计等重要研究参数提供更为精准的估计。RWE还可为创新疗法提供新的思路。例如，多国流行病学的研究揭示多发性硬化症和阿尔茨海默病与特定人群体内营养素缺乏等可修饰因素之间的正向关系[17-18]，由此产生的饮食替代疗法或可提升罕见病患者的生存质量。RWS应用于罕见病领域具有诸多现实意义，但这一研究方法对数据质量和领域合作的要求较高。幸运的是，基于共性特征的罕见病研究簇正在形成并被研究者捕获，罕见病临床研究网络、联盟的成立，都将为RWD/RWE的跨区域协作使用带来新的契机。

3.3 RWS应用和推广须重点关注数据质量和治理内容

数据治理的目的是通过RWE辅助临床决策，解决特定诊疗问题，治理的前提是元数据质量把控。海量数据的“降噪”是高质量RWE形成的基础，而切合实际的统计分析方法是治理闭环的重要组成部分[19]。与具有完整设计方案的RCT相比，现存RWD来源繁多且存在大量缺失，数据库之间的异质性较大，流程管理上也缺乏统一的质控标准。虽然诸如美国监测、流行病学和结果数据库等线上注册库已经形成相对成熟的流程规范，但初始研究目的异质性始终存在，二次数据加工和分析时结论偏倚难以避免。此外，由于数据碎片化问题突出，数据传递过程中的伦理和安全问题备受诟病，高质量RWE形成受阻。2021年，美国食品药品监督管理局发布《真实世界数据评估电子健康记录和医疗索赔数据，以支持药品和生物制品的监管决策》，提出RWD高效生成RWE的实践方案[20]。但就目前来看，全球针对RWD治理产生RWS的努力仍处于制定并完善指南和行业标准的阶段，数据系统开发和单元共享仍处于探索期。

综上，RWS从概念提出到实践推广的近30年间，欧美国家通过利好政策，在RWD/RWE应用于罕见病研究和成果转化中起到引领。我国对这一领域的关注度和参与度较高，但产出质量仍有提升空间。全球罕见病RWE将长期和广泛地应用于基因组学关联、流行病学表征及临床诊疗策略三个方面。受到罕见病特征的影响，机构合作热度不高，完善RWD治理或能提升罕见病研究和成果转化的效率。

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The development status and trend of real world study in rare diseases

Medical Science and Technology Evaluation and Strategic Information Research Center, Institute of Medical Information, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100020, China

To understand overview of the global rare disease real world study (RWS) over the past 30 years.The literatures related to rare diseases RWS in the core literature collection of Web of Science (WoS) database from 1993 to 2021 were screened, the literature metrology results of WoS and CiteSpace software were used to draw the knowledge graph, and the research hotspots and frontier exploration in this field were carried out.A total of 6927 articles were included. The scientific research activities of this research subject were in an active and rising period. Researches were distributed in over 1600 journals, among whichearned the highest number of publications. North American and European countries had strong comprehensive research strength and greater academic influence, but inter-institutional cooperation needed to be improved. Genetic mutation, diagnosis, management and risk factors were high-frequency keywords. Topics related to industry standards had been the focus of rare disease RWS in recent years.The global rare disease RWS is growing steadily, and the research foundation and comprehensive strength of North American and European countries are strong. The biogenetic basis, epidemiological situation and clinical diagnosis and treatment strategy of rare diseases are the hot fields focused on the application of real world evidence, and the research quality exploration and industry consensus combing are the research frontiers.

Rare diseases; Real world study; Bibliometrics; Knowledge graph

R-058

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.015

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-003）

杨渊，电子信箱：yang.yuan@imicams.ac.cn

（2022–12–30）

（2023–07–17）