肝硬化肾损伤的发病机制与诊治进展

刘清清, 杨 婧, 胡绍山, 李苹菊, 金 秋, 马红琳

昆明医科大学第二附属医院消化内科, 昆明 650106

肾损伤是肝硬化患者常见的一种并发症,其疾病分期与患者的预后密切相关。近年来,肝硬化肾损伤已经在国际腹水俱乐部(international club of ascites,ICA)与全球肾脏病组织(kidney disease: improving global outcomes,KDIGO)等权威学术组织上分为急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)、急性肾脏病(acute kidney disease,AKD)、慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)和肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS)四种类型。随着大量研究的开展,肝硬化肾损伤的发病机制有了新的突破,诊断标准的更新有助于临床医生早期识别肾损伤及肾损伤的类型。新发现的肾损伤标志物不仅能在肌酐(SCr)值变化前发现肾损伤,并且在一定程度上能够区分肾损伤的性质[1]。其治疗最重要的是改善肾脏血供,阻止肾损伤的进一步发展,早期治疗对改善患者预后具有重要意义。本文就肝硬化肾损伤的发病机制、诊断及治疗进展作一综述。

1 各类肾损伤发病机制的进展

1.1 AKI 肝硬化患者肝功能减退引起体内白蛋白合成减少、扩血管物质堆积,在门静脉压力升高的基础上共同作用于腹水的形成,进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,收缩入球小动脉,引起肾组织的缺血,上述是肝硬化患者并发AKI常见的发病机制。与这个机制相似的还有心功能不全,我国 2019年《肝硬化诊治指南》[2]指出,约50%的肝硬化患者存在肝硬化心肌病,心功能的减退和心输出量减少加重外周循环血液的不足,会加重肝硬化患者肾损伤的概率。近年来,肝硬化肾损伤的非血管舒张机制在大量研究中得到突破,学者们对它的认识由以往局限于血流动力学的异常,扩展到全身炎症、氧化应激和胆汁盐相关的肾小管或肾小球损伤[1]。在这些研究中也可以发现并发感染的肝硬化患者AKI的发生率较未并发感染的患者高,这是因为肝硬化并发腹水的患者抵抗力低,晚期常合并各类器官衰竭,易并发腹腔及肺部感染,在感染的过程中大量炎症因子的激活,如肿瘤坏死因子α(TNFα)、Toll 样受体 4(TLR4)、IL-6与IL-17A等可扩散至肾组织直接破坏肾小管上皮细胞[3],还可在循环系统紊乱的基础上促进肾脏血管的收缩,减少肾脏灌流,加重肾小管的缺血坏死[4]。此外,胆汁淤积在一定程度上会促进肾损伤的发生,血液中的高胆红素不仅会加重炎症反应、促进胆汁酸盐相关的肾小管损伤,还会影响患者的治疗效果[4]。这说明了AKI的发生不止有单纯的肾前性损伤,还有累及肾小管及肾小球的结构性损伤。

1.2 AKD 2012年专家发现AKI、AKD诊断标准存在一定的局限性,随即在此基础上提出AKD这个定义,AKD也是AKI与CKD的过渡阶段[5]。这是由于在肝硬化患者中部分患者SCr值变化不明显,在诊断上也不符合AKI或CKD的诊断标准,但肾功能不全持续时间长(>7 d,<90 d),对于此类患者引入了AKD这个概念[5]。AKD可以在AKI之后发生,但大多数AKD患者是独立发生的,这说明AKD的引入对于更好的管理肝硬化肾损伤的患者非常必要。

1.3 CKD CKD为各类肾损伤持续发展的结果,由于伴有非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、高血压的肝硬化患者越来越多,所致肾功能不全持续时间>90 d的患者也越来越多,对此,将这一类肝硬化患者的肾功能不全称为肝硬化CKD。而这一类CKD患者常常由早期的AKI或AKD发展而来[1],其中大部分CKD患者伴有肾脏结构性损伤,增加了肝硬化肾损伤的治疗难度。

1.4 HRS HRS是肝硬化肾损伤的一种特殊类型的肾损伤,2015年ICA已根据肾损伤的严重程度将HRS重新命名,其中HRS 1型(HRS-1 )重命名为 HRS-AKI[6]。2019年ICA提出将HRS 2型(HRS-2)命名改为肝肾综合征-非急性肾损伤(HRS-NAKI),并分为肝肾综合征急性肾脏病(HRS-AKD)和肝肾综合征慢性肾脏病(HRS-CKD)两种类型[1]。新的分类有助于清楚的定位肾损伤的阶段,同时为临床医生提供更具体的诊治思路。

HRS-AKI常常是由血流动力学紊乱引起的肾前性肾损伤,发病机制与肝硬化AKI相似,起病时间短,大部分患者在恢复血流动力学紊乱后可以得到纠正,若是纠正不及时,肾组织缺血持续时间长则会促进肾损伤进一步发展至HRS-AKD、HRS-CKD以及急性肾小管损伤。

1.5 相关危险因素 肝硬化患者发生肾损伤的概率为20%左右,大量研究[7-11]对其危险因素进行了探讨,结果表示肝性脑病、感染、低钠血症、高胆红素血症、高血氨血症、低血浆凝血酶原活性和自发性腹膜炎均可能是其继发肾损伤的危险因素。认识肝硬化患者发生肾损伤的发病机制及危险因素并早期预防是降低肝硬化患者病死率的关键。

2 各类肾损伤的诊断

2.1 各类肾损伤诊断标准 2019年ICA更新了肝硬化AKI的诊断标准[1]:48 h内SCr值升高≥3 mg/L(26.5 μmol/L),或7 d内SCr值升高超过基线值的50%。并分为3个级别:1级为SCr值≥3 mg/L(26.5 μmol/L)或者SCr值升高为基线值的1.5～2.0倍;2级为SCr值升高为基线值的 2～3倍;3级为SCr值升高大于基线值的3倍或者SCr值≥ 40 mg/L(353.6 μmol/L)且急速增加≥3 mg/L(26.5 μmol/L)或者开始肾脏替代治疗。其SCr的基线值往往采用入院前3个月内最接近入院时间的数值,若无法得到3个月内的SCr变化结果,也可采用入院时的SCr值。在相关研究[12-15]中发现,由最新的肝硬化AKI诊断标准纳入的患者,在积极治疗后症状得到明显改善,并且能够有效的避免病情的进一步恶化,证明了对肝硬化肾损伤的诊断较前有所提前有助于改善患者预后。

AKD是指在发生或不发生AKI ,以及没有潜在肾脏病的情况下,持续时间>7 d但<90 d的肾脏结构损伤或肾功能异常(GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)或血SCr>50%[5]。

CKD的诊断标准早已在2012年由改善KDIGO提出,其诊断标准为:肾损伤或肾功能异常(GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)持续存在超过90 d被称为CKD[5]。

HRS患者的诊断需满足以下几个条件:患者肝硬化伴或不伴腹水,急性肝衰竭;不伴休克;没有肾实质的损伤;未使用肾毒性药物;停用利尿剂,连续48 h输注白蛋白(1 g/kg)扩充血浆容量后仍无明显应答这几个条件,同时达到AKI/AKD/CKD中任意一个诊断标准[1]。

2.2 诊断标志物的应用 肝硬化患者并发早期肾损伤时往往不被重视,这是因为血清SCr在肾功能下降至一定程度时才会发生变化,此类患者住院期间往往没有休克、蛋白尿(>500 mg/d)和微量血尿(每个高倍视野>50个红细胞),肾脏超声检查也正常,但这并不能排除患者存在肾小球或肾小管损伤[16]。在相关研究[17]中表示目前AKI诊断标准所确诊的患者虽然预后有所改善,但仍有较高的病死率。这可能说明肝硬化患者肾损伤的诊断还不够及时,所以早期肾小管和肾小球的损伤标志物对于识别肾损伤的发生是非常重要的。对此,越来越多的学者开始研究敏感性及特异性更高的肾损伤标志物以填补早期肾损伤诊断不清晰这个空缺。

临床上检测肾功能常采用的肾损伤标志物为SCr、尿素氮和尿酸。其中SCr仍是目前评估肾损伤最简单实用的指标,利用SCr的动态变化来评估患者肾功能状况是最常用的一种方法,从1996年ICA的HRS诊断标准至2019年所更新的AKI、AKD诊断标准都不曾剔除该指标。不过,它易受到年龄、性别、种族、营养状况等因素的影响。当肝硬化患者血清胆红素升高、营养缺乏、肌肉含量减少时还会影响SCr值的检测,此时即便GFR降低,SCr也不会明显升高。可见SCr只适用于病情晚期的诊断,对肝硬化患者早期肾损伤的诊断并不灵敏[18]。近年来,大量研究表明,当肝硬化患者并发肾损伤时存在多种肾损伤标志物对其早期诊断有一定价值,如血清胱抑素C(Cystatin C)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)、肝型脂肪酸结合蛋白[19]、肾损伤分子-1、视黄醇结合蛋白(RBP)、β2 微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、IL-18、血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、miR-21、miR-210和miR-146a等。与其他标志物相比,Cystatin C、NGAL、RBP、β2-MG的研究更为成熟。

CysC是为一种含120个氨基酸多肽链的非糖基碱性蛋白,分子量低,也叫作血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂,能够在体内稳定产生,外周血中的CysC只能由肾小球滤过并在近曲小管完全重吸收后清除,常规在血液中检测不到,属于肾小球功能的一种检测指标。与SCr不同,它不受肌肉萎缩、蛋白质饮食减少和高胆红素血症的影响[18]。广泛研究[20-21]证明CysC是肝硬化患者AKI发展和病死率的预测因子,且与SCr及其他内源性标志物相比具有许多优越性。

尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)是中性粒细胞中与明胶酶共价结合的蛋白质,也称为脂质运载蛋白或噬铁蛋白。在肾脏、肺及肠道产生,由肾脏中代谢。当肾小管损伤后能在数小时内增加,有研究[22]表明该标志物可用于鉴别肾损伤类型是单纯肾前性功能性损伤还是肾小管损伤。其敏感性和特异性均优于SCr。在肝硬化患者中能够预测肾损伤的严重程度,联合肌酐值还能够提高预测肾损伤发生的价值[23],且能够在一定程度上评估患者是否会进展至下一分期。

RBP由肝脏产生并分泌至血浆中与视黄醇结合成复合体,当一部分复合体提供给目的脏器视黄醇后,未结合视黄醇的RBP通过肾小球全部滤过,并在肾小管被完全吸收,考虑到乙型肝炎肝硬化患者RBP与患者病情呈正相关,当肾小管功能损伤时,尿液中的RBP升高,有较高的特异性和敏感性,适用于乙型肝炎肝硬化患者早期肾损伤的诊断[24]。

β2-MG是一种小分子蛋白质,主要由淋巴细胞产生,可被肾小球滤过,基本都在肾小管被吸收。肾病患者β2-MG合成速度约是正常人的4～7倍。其升高主要反映肾小管功能下降,当肝硬化伴腹水的患者出现GFR及肾血流量降低,则血清β2-MG升高[25]。

以上指标已被大量研究证实在肾损伤患者中具有一定的诊断及鉴别价值,虽仍然缺乏肾活检金标准的支持,但其特异性、敏感性都较SCr值高。对于肝硬化患者来说上述指标的升高仍可提醒临床医生警惕患者肾损伤的发生。

3 各类肾损伤的治疗

3.1 AKI 血管收缩剂联合白蛋白是治疗肝硬化AKI患者的一线治疗药物。临床上常用的血管收缩药物包括特利加压素、奥曲肽、去甲肾上腺素、米多君等,这些药物能够收缩内脏血管,减少腹腔内脏血管压力,增加外周循环血量,改善GFR。但在使用过程中需警惕持续性腹泻、肠系膜缺血、心绞痛和循环超负荷等副反应的发生[26]。既往专家认为HRS1型患者血SCr应>2.5 mg/dL时再给予血管收缩剂治疗,以避免早期使用这类药物所带来的副作用,而2019年ICA肝肾综合征急性肾损伤的治疗意见中明确提出只要患者符合该诊断标准就应加用血管收缩药物联合白蛋白治疗[1]。

近年来,在临床中特利加压素的使用较其他血管收缩剂使用较多,特利加压素是一种合成的全身血管收缩剂,研究[27]显示其对血管加压素受体1(V1)具有选择性,V1∶V2为6∶1,常作用于表达V1的肝脏、脾脏、肾脏、子宫、膀胱等器官的血管平滑肌,从而促进血管收缩和肝糖原分解。Arora等[26]在一项单中心前瞻性随机对照试验中比较了特利加压素及去甲肾上腺素联合白蛋白治疗慢加急性肝衰竭患者HRS-AKI的疗效,发现相比去甲肾上腺素联合白蛋白,特利加压素联合白蛋白治疗的慢加急性肝衰竭患者生存率较高、疗效较好,在治疗伴发脓毒症,逆转肾功能等方面都较去甲肾上腺素有优势。有研究[28]表明特利加压素联合白蛋白输注治疗HRS患者,应答率为63.2%,应答组基线血SCr水平显著低于无应答组,即在肾损伤早期干预的效果更好,随着肝衰竭病情加重,其应答率下降。特利加压素的使用在改善肾灌注的同时,不仅能作用于腺垂体血管加压素1B受体(V1B),促进肾上腺皮质激素及皮质醇的分泌,改善因肾功能不全所致的肾上腺皮质功能不全[29],还能抑制炎症反应[30],改善肾小管损伤,可见特利加压素对肝硬化引起的AKI患者很有益。尽管如此,作者仍在一项研究[31]中发现肝硬化AKI的患者联合特利加压素和白蛋白治疗30 d后的病死率无统计学差异。这可能是因为特利加压素的使用较晚,也可能是因为它在改善患者病死率方面的应用仍有不足,考虑到特利加压素的不良反应也会加重患者的临床症状,因此,在临床上需要不良反应更小,治疗效益更大的药物来治疗肝硬化AKI的患者。Selepressin是一种新型的加压素药物,选择性作用于V1a受体,目前在临床上用于治疗感染性休克的患者,小剂量selepressin主要收缩肾小球出球小动脉,能增加GFR,能够有效的改善平均动脉压,副反应也较小[32-34],但对于AKI的治疗还需进一步研究。此外,其他血管收缩药物如米多君、奥曲肽等在不使用特利加压素的地区是治疗肝硬化肾损伤的重要药物[35]。 在一项回顾性研究[36]中评估了75例患者使用奥曲肽、米多君和白蛋白的情况,发现与未使用这些药物的组相比,使用奥曲肽、米多君联合白蛋白治疗可以改善患者肾功能和短期生存率。白蛋白对于诊断和治疗肝硬化肾损伤患者具有重要意义,它能够有效的扩充循环血量,改善心肌收缩力,还能在扩容的同时降低肝硬化失代偿期患者的病死率以及并发肾损伤的风险[37]。白蛋白在体内具有抗炎、抗氧化特性,能够减少炎性介质对血管内皮的损伤作用[38],能够结合并灭活血管中的胆汁酸、激素、一氧化氮、内毒素及细菌产物等以减轻肾脏及循环所受的损害[39]。其免疫调节作用能够有效的预防感染及肾损伤的发生[40],对AKI的治疗至关重要。

3.2 AKD AKD的治疗应根据AKD患者的病因、分期、转归、预后等制订个体化治疗方案。其原则是:(1)避免或停用肾毒性药物;(2)治疗原发病;(3)保持肾脏灌注;(4)维持内环境稳定。目前暂无针对AKD的特异性药物,但在临床上抗氧化剂维生素C、凝集素等药物对改善AKD患者肾功能有一定的疗效,相关动物研究中通过调节小鼠肾小管上皮细胞的代谢周期,使用靶向低氧诱导因子-1作为AKD/CKD的靶向治疗药物以降低体内缺氧反应,能够在一定程度上延缓患者肾损伤进程。AKD是AKI疾病进一步发展而来的,在AKI患者出院后的定期随访对有效的阻止AKI进展、预防和治疗AKD具有重要意义[41]。

3.3 CKD 对于肝硬化CKD期的患者,常常需要营养支持治疗,以及控制蛋白尿、血糖、血压、血脂等肾损伤的危险因素的进展。对于药物治疗效果不佳或者出现严重电解质紊乱,酸碱平衡失调、容量超负荷、氮质血症的患者,无论肾损伤进展至第几期都可考虑行肾脏替代治疗。最后,对于肝硬化患者来说肝移植是最有效的治疗方法,凡是满足肝移植条件的患者在有肝源的情况下皆应选择行肝移植。当肝硬化患者肾功能进展至CKD时期,eGFR≤30 mL/min,并且已经只能使用肾脏替代治疗,此时应该进行肝肾联合移植[6]。肝移植不仅能改善肝硬化患者的预后还可以解除肾损伤的病因。对于肾脏存在不可逆的损伤时,尽管肝移植联合肾移植术风险较高,疗效存在争议,但对于肝硬化合并肾损伤的患者也是可以考虑的。

4 总结

肝硬化肾损伤与炎症反应关系密切,各种非循环紊乱所致肾损伤的机制还需要进一步研究。临床仍需要比SCr值更敏感的诊断标志物,以提前发现肾损伤,改善肾损伤患者的预后。相应的肾损伤标志物其诊断效能在肝硬化肾损中仍需要开展更多具有前瞻性、多中心的临床研究来证实。对于早期肾损伤并无相应临床治疗指南,导致一些病情进展较快的患者可能会因治疗不及时而影响患者的预后。确诊为肝硬化AKI的患者应使用一线治疗药物特利加压素及白蛋白,其治疗过程中发生的不良反应是临床医生所面临的重要问题。selepressin虽然能够增加GFR,但还未在HRS患者中使用过,对此仍需进行大量研究。目前,肝硬化患者AKD、CKD的研究较少,具体的临床发病机制、治疗、流行病学特征等方面证据不足。肝移植仍是治疗肝硬化患者肾损伤最有效的措施。未来还需要进一步完善早期肾损伤的诊断条件,并联合相应有效药物治疗,以期为临床医生的诊治提供指导。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:刘清清负责文章设计并撰写论文;胡绍山、李苹菊、马红琳、金秋参与查阅并整理分析文献;杨婧负责指导撰写修改论文。