形状记忆聚合物在脑卒中疾病中的应用及前景展望*

杨新宇,汤小龙 综述,李士勇, 祝新根△ 审校

(1.南昌大学第二附属医院神经外科,南昌 330008;2.南昌大学神经科学研究所,南昌 330008)

脑卒中是威胁人类健康的脑血管疾病,基本类型包括缺血性卒中和出血性卒中,具有高发病率、高死亡率、高残疾率及高复发率等特点。近年来,以有机高分子和纳米单元所形成的纳米复合材料因其良好的生物相容性和特殊的理化性质在脑血管疾病中的应用逐渐广泛[1]。作为一种智能化材料,形状记忆聚合物(SMP)因其可编程性能和良好的生物安全性受到研究者的青睐。本文拟从SMP的基本理化性质出发,分析其形变效应原理、分类及在治疗脑卒中疾病中的详细应用。

1 SMP的形状记忆效应机制

SMP的形态能在外界环境变化的刺激下于永久形状和临时形状间转换,关于SMP的形状记忆效应(shape memory effect,SME)机制的经典解释主要有热机械相变理论和热黏弹性理论。

1.1 热机械相变理论

具有SME的聚合物是由刺激响应性转换分子链段和硬性网点结构组成。转换分子链段能在外界刺激下根据外部应力的变化进行重塑,是SMP临时形状形成的分子基础。而由化学交联、链缠结、互穿网络或互锁超分子复合物组成的网点结构则由于分子链的拉伸或旋转特性受限,呈现出一种冻结特相(玻璃态),不随适度的外界刺激改变形态,这是SMP永久形状存在的分子基础[2-3]。晶相、液晶相及无定形相的单体可在SMP中作为“形变开关”,其负责接收外部刺激从而调整初级形状的形成。

1.2 热黏弹性理论

SMP类似于分子弹簧,当温度升高时,聚合物具有热黏弹性(分子流动性增加),此时施加外力定向改变聚合物的形状,其内部分子对齐后熵值下降,若于外力存在的条件下对聚合物进行降温冷却,其分子运动减弱便会丧失热黏弹性,此时聚合物便形成临时形状(次级形状),而应力以弹性势能的形式储存于聚合物中。当温度再次升高时,SMP的热黏弹性恢复,弹性势能得以释放,转化为内应力,伴随自发的熵增反应使聚合物恢复为原始形状(初级形状)[4-6]。

2 SMP的分类

按照不同的分类标准,SMP可划分为不同的类型。根据形变开关元件的类型,SMP可分为无定形类、半结晶类及液晶类等。依据次级形状的数量和形变可逆性,SMP可被分为单向形变聚合物(one-way SMP,OWSMP)、双向形变聚合物(two-way SMP,TWSMP)及多重形变聚合物等[7]。依据是否存在由共价键所形成的网状结构,SMP可分为物理交联和化学交联两种类型[8]。依据诱导SME的刺激类型,可分为物理刺激型SMP和化学刺激型SMP。物理刺激包括热感应性刺激[9]、光感应性刺激[10]及电磁感应性刺激等;化学刺激则包括酸碱度变化[11]、水浸润[12]、相关溶剂及生物制剂等。

3 聚氨酯SMP泡沫应用于颅内动脉瘤栓塞以预防出血性卒中

颅内动脉瘤破裂是引起出血性卒中的重要原因。临床上目前使用的电解可脱性弹簧圈(guglielmi detachable coil,GDC)栓塞疗法存在高复发率、高死亡率及较低组织相容性等风险[13]。聚氨酯基高分子材料是一种无定形相(非晶结构)的温度响应性(热塑性)SMP(图1A),经特殊纳米填充材料改性后的聚氨酯基SMP可具备响应多种刺激的能力[14]。聚氨酯基SMP材料具有诸多优点,有替代传统弹簧圈作为栓塞颅内动脉瘤的新型装置的潜力。

A:聚氨酯基泡沫材料的SME机制;B:聚氨酯基泡沫在动脉瘤体内被触发SME,膨胀后栓塞瘤体。

3.1 多孔结构的聚氨酯泡沫

聚氨酯基泡沫是一种具有自展开特性的SMP,该复合物将聚氨酯基SME与泡沫的弹性功能相结合,在形状变化的同时实现结构的精准控制,该概念又被称为冷休眠弹性记忆(cold hibernated elastic memory,CHEM)。

CHEM聚氨酯泡沫能促进体外动脉瘤模型的愈合过程,同时减轻异物填塞导致的炎性反应(多核巨细胞减少)[15]。对愈合过程的促进得益于该材料的多孔结构,其能支持肉芽组织的内向生长,并促进细胞侵袭和内膜新生。新生内膜可能形成于迁移而来的血管平滑肌细胞或肌成纤维细胞分泌的胶原蛋白和蛋白聚糖。此外,相比于具有压实效应的弹簧圈,SMP泡沫在发生SME时对血管壁产生的压力较小,不易导致动脉瘤破裂,从而提高了治疗的安全性[15]。当聚氨酯泡沫内加入用于电阻加热的碳纤维细丝后,其拥有了更快的形状恢复速度,良好的应力与机械强度,并能通过电流加热的方式激活SME,使其形状变化能得到更加精准的调控[16]。聚氨酯基SMP泡沫栓塞动脉瘤的简要过程见图1B。

3.2 掺杂金属元素/纳米颗粒可提升聚氨酯泡沫的射线不透性和物理性能

单纯的聚氨酯材质不具有射线不透性,将其在传统的影像学成像方式下进行可视化是较为困难的,这限制了该种材料的临床实用性[17]。而在向纯异氰酸酯预混物中加入细钨粉后,经发泡剂催化可生成含钨聚氨酯泡沫[18]。这种掺杂钨粉的SMP材料具有良好的射线不透性,能通过影像手段进行实时观测。与纯聚氨酯泡沫相比,含钨泡沫的弹性模量和机械强度明显得到提升,而玻璃态转变温度和SME相比并未明显改变,同时也能促进血管愈合并抑制炎症细胞浸润。

HORN等[19]采用了一种相对间接的钨元素显影法,他们的聚氨酯基SMP泡沫是一种由内外两部分组成的圆柱体,其内层结构为基于60 mol%异氰酸酯当量合成的SMP泡沫,外层结构为基于80 mol%异氰酸酯当量+体积占比为4%的钨粉合成的SMP泡沫(图2)。该装置在体外动脉瘤模型中具有良好的透视成像与瘤体栓塞效应,但因其需要5 Fr规格的导管进行输送,所以不太适合在人类颅内血管中应用(<3 Fr)。除钨元素以外,钽元素也可被用于加强聚氨酯的射线不透属性。当聚氨酯基SMP内的钽体积分数达到3%时,其表现出良好的射线不透性和栓塞效应[20]。

图2 掺杂钨元素的聚氨酯基泡沫材料

尽管聚氨酯泡沫的优势显著,但因其超低密度的特性,可能在植入过程中发生断裂或产生细小颗粒。纳米填料已被用于改善聚合物复合材料的机械韧性和强度,这些纳米级颗粒能充当聚合物网络中的物理交联剂,通过限制分子链段的流动提高聚合材料的抗压及抗撕裂性[21-22]。HASAN等[23]分别使用钨、氧化铝(Al2O3)及二氧化硅(Si2O)纳米粒子作为填料掺杂入聚氨酯泡沫中,显著提高了聚氨酯泡沫的机械性能和热稳定性。

3.3 网状化聚氨酯泡沫

闭孔形式的多孔聚氨酯泡沫的孔隙之间具有固有膜,这会限制泡沫作为栓塞支架的机械性能,也会限制愈合过程中的细胞浸润。而将聚氨酯泡沫进行受控网状化(除去相邻泡沫孔之间的膜)被认为有利于增加泡沫渗透性以改善材料性能,因其能改变血流切变率而使病变血管的栓塞和内皮化愈合处于平衡状态[24]。镍钛诺针阵列机械加工和冷气体等离子体工艺均能使聚氨酯基SMP泡沫形成网状结构[25],经上述技术处理后的网状化聚氨酯泡沫的流体渗透性、细胞浸润性、形状恢复速率及细胞黏附能力均得到明显提升,其机械性能和弹性模量虽有所下降,但不影响泡沫的血管内递送和SME能力。

3.4 经聚氨酯基SMP泡沫涂层处理的金属栓塞线圈

尽管单纯的聚氨酯基SMP泡沫表现出良好的动脉瘤栓塞效应,但从导管输送的有效性和临床使用的便捷性考虑,直接在普通铂线圈的基础上加用聚氨酯基SMP泡沫也是一种潜在选择。例如,将聚氨酯基SMP泡沫压缩固定于螺旋形状的铂-镍钛诺金属线上(foam-coated coil,FCC)[26],其栓塞效果明显优于裸铂线圈(bare platinum coil,BPC),且自带透视成像能力。此外,FCC具有更强的促进瘤体愈合的能力[27],可增加动脉瘤颈部的新生内膜厚度及瘤体内结缔组织形成率和纤维蛋白覆盖率,并减少组织碎片残留量[28]。从动脉瘤微环境的角度分析,免疫细胞也参与了动脉瘤的进展,具有促炎功能的M1型巨噬细胞在破裂动脉瘤中表现出明显的浸润和活化趋势[29]。而FCC被证实能提高浸润于其中的M2型巨噬细胞的比例,从而降低动脉瘤破裂的风险[30]。

4 SMP应用于缺血性脑卒中

血栓栓塞引起的血管闭塞是缺血性脑卒中的常见原因。常规的外科治疗方法为机械血栓切除术。但是传统的机械取栓装置(包括Merci装置和Penumbra抽吸系统)所需的机械牵引力较大,操作相对复杂,容易造成血管的二次损伤[31]。

4.1 SMP应用于血管内取栓

4.1.1激光加热的聚氨酯SMP应用于机械取栓装置

MAITLAND等[32]开发了两种聚氨酯基SMP作为取栓制动器,他们的初级形态是由模具塑造成型的,分别为伞状和弹簧线圈样,然后在高于软相玻璃态转变温度的条件下被塑形为直杆状结构,当到达血栓位置时,经1.5 W二极管激光器以810 nm的波长进行加热,使致动器恢复初级结构后取出栓子(图3)。而SMALLIV等[33]将耦合到光纤的聚氨酯SMP塑形为“锥形开瓶器”样(初级结构),再以直杆状次级结构经透射引导至目标区域,经激光激活SMP后取出栓子。

图3 聚氨酯基SMP装置用于机械取栓

4.1.2电阻加热的镍钛诺/聚氨酯复合SMP应用于机械取栓装置

为了增强SMP装置的机械性能、热敏感性和耐腐蚀性,同样具有SME效应的镍钛诺记忆合金(nitinol)被作为新型SMP装置的核心,其表面包裹有热固性聚氨酯SMP材料作为微型致动器。装置可在X射线透射的引导下通过血管通道到达栓子所在部位,然后通过电流对制动器进行加热,当升温至其奥氏体化温度(Af=5～18 ℃)时,镍钛诺合金恢复为初级“开瓶器”样形状,便于对栓块进行抓取。然而,制动器过高的温度可能会损伤周围的血管壁,因此,合理地优化装置的激活温度范围是研究者应该关注的问题[34]。

4.2 掺杂碳纳米管的丝胶蛋白基SMP用于卒中后脑修复

缺血性卒中后病灶周围脑组织可形成形状不规则的中风腔[35]。向中风腔内植入水凝胶以提供细胞生长所需的外基质和结构支持被证明能促进脑组织的修复与再生[36]。但水凝胶在原位凝胶化后的形态与中风腔的结构无法完全匹配,这限制了其对神经组织的修复能力,并可能对周围正常脑组织产生挤压。

基于家蚕丝胶蛋白的掺杂碳纳米管(carbon nanotubes,CNTs)的可注射聚合物支架(carbon-nanotubes sericin scaffold,CNTs-SS)具有良好的水响应性SME[37]。通过磁共振成像和3D打印技术构建与中风腔形态一致的CNTs-SS,待其注入中风腔后,腔隙中充盈的细胞外液刺激CNTs-SS重新膨胀并填充中风腔。由于丝胶蛋白具有独特的光致发光特性[38],可利用近红外光激发设备对植入物实现实时体内追踪。WANG等[37]还在CNTs-SS上种植了骨髓间充质干细胞,后者可于中风腔内分化为神经元细胞以促进脑组织修复。此外,这种支架还具有良好的生物降解性,可自我分解并为新生脑组织提供生长空间。

5 前景展望

目前在脑卒中疾病中已取得实际应用成效的SMP主要有聚氨酯泡沫、聚氨酯固态材料及掺杂碳纳米管的丝胶蛋白等。聚氨酯基SMP纳米材料在脑血管造影引导下能以次级形态经导管输送至动脉瘤的颈部,经体温或外界升温激活后恢复初级结构,对动脉瘤进行闭塞处理,其具有良好的促血管愈合能力,包括促进新生内膜形成和肉芽组织生长。此外,聚氨酯基固态材料具有良好的机械强度和独特的温度敏感性SME,能作为机械取栓手术中血管内装置的核心元件,亦可与镍钛诺形状记忆合金结合组成更具智能性的血栓清除装置。掺杂CNTs的丝胶蛋白支架具有水响应性SME、光致发光特性、良好的生物相容性及细胞黏附性,能负载骨髓间充质干细胞并促进中风腔的神经组织修复。

在中风腔的治疗领域,SMP支架具有广阔的应用前景。TSENG等[39]利用静电纺丝技术制备了聚氨酯基SMP支架,并在其上种植脂肪干细胞,而经热刺激引发的SME并不显著影响脂肪干细胞的活性。这表明接种干细胞的聚氨酯基SMP支架也有应用于缺血性卒中后中风腔治疗的潜力。研究者也可在SMP支架内加入包括铁磁性氧化铁纳米立方体(FIONs)在内的抑制炎症的纳米颗粒或药物[40],从而研究SMP支架在中风腔内是否能作为一种药物缓释载体。