心房心肌病与不明原因栓塞性卒中的研究进展

王春平 刘增长

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科,重庆 400010)

心房颤动是心房电活动紊乱的表现,与脑卒中密不可分。随着对心房颤动病理生理机制的进一步了解,心房心肌病的概念被提出并逐渐引起重视。在无心房颤动的患者中,存在心房的扩张、重构、纤维化或内皮细胞和心肌细胞的损伤,也可诱导血栓形成引起脑卒中。不明原因栓塞性卒中(embolic stroke of undetermined source,ESUS)是排除大动脉粥样硬化性狭窄或心源性栓塞来源的非腔隙性脑卒中。隐匿性阵发性心房颤动是ESUS的主要原因得到了广泛肯定,但对ESUS患者进行长期心律监测,不到1/3的患者检测出心房颤动,意味着心房颤动不是心源性栓塞的必备条件。有研究[1]发现心房颤动只是心房心肌病的标志,心房心肌病可增加心房颤动患者的脑卒中风险,也可增加非心房颤动患者的脑卒中风险。现对心房心肌病的发病机制与标志物及心房颤动、心房心肌病与ESUS的关系进行综述。

1 心房心肌病的定义和发病机制

1.1 定义

EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE专家共识[2]提出了心房心肌病的概念,即任何导致心房结构、形态、电生理特征改变且能引起相关临床表现的一类疾病,至今一直延续着该定义。心房心肌病EHRAS分类是根据病理生理机制将其分为4型(心肌病变型、纤维化病变型、心肌和纤维化病变共存型、非胶原浸润型),该定义是根据病理生理的纯描述性分类。目前心房心肌病无统一的临床诊断标准,对心房组织病理特征也没有很好的描述和分类,仍需要大量的临床研究来完善其诊断标准和分类方法。

1.2 病因与发病机制

心房颤动和心房心肌病有着相似的病因和发病机制,可由各种因素相互作用而导致,亦可单一因素诱发。既往多项研究证实总结了心房心肌病的病因,包括了高血压、糖尿病、年龄、孤立性心房颤动、心房淀粉样变、充血性心力衰竭、阻塞性呼吸睡眠暂停等。心房心肌病的发病机制仍无统一定论,目前可分为以下几方面。(1)氧化应激机制,它被定义为氧化还原反应信号转导通路的慢性紊乱,是心房重构过程的中心成分。主要由线粒体产生的活性氧/活性氮是心房颤动、心肌梗死、心力衰竭等发生发展的重要因素,因此,活性氧/活性氮在心房心肌病中同样有着不可替代的作用[3]。(2)神经激素机制,它被认为是心房心肌病的另一重要发病机制,肾素-血管紧张素-醛固酮系统在神经激素机制中的作用不可缺少,血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体结合促进心肌细胞肥大和结构变化,另外,醛固酮也可通过结合盐皮质激素受体促进心房纤维化[4-5]。(3)炎症机制,心脏炎症(心肌炎/心包炎等)、非心脏炎症(肺炎/胃肠道炎症等)、全身亚临床炎症状态可激活氧化应激通路和肾素-血管紧张素-醛固酮系统,从而导致心房重构[4]。最后,心外膜脂肪组织在分泌促炎脂肪因子与抗炎脂肪因子之间失衡可导致心房重构和房性心律失常。

2 心房心肌病的标志物

随着对心房心肌病的不断认识,各种影像学技术和血清学检测手段也迅速进展,但心房心肌病仍无明确的诊断标准。生物标志物对许多心血管疾病的早期诊断、危险分层、预后分析和指导治疗有着重要的作用,在心房心肌病的诊断和治疗上也有指导性作用。临床上心房颤动的脑卒中风险评分仍用着传统CHA2DS2-VASc评分,但它存在一定的局限性,没有达到理想的预测效果,多项前瞻性研究探讨了心房颤动患者差异性表达的生物标志物,将生物标志物纳入现有的传统评分模型可提高预测准确性,并指导个体化治疗。亦有不少关于心房心肌病生物标志物的观察性研究,可将心房心肌病的生物标志物总结为心电图、影像学、血清学及遗传标志物,各项标志物的特异性和敏感性不同。

2.1 心电图标志物

P波是由心房的电活动产生,在12导联心电图上代表了心房的去极化,因此,P波参数可用于评价心房的电重构和结构重构。P波参数包括了P波持续时间、P波离散度、P波电轴、V1导联P波终末电势、P波面积和P波形态等,另外还包括心房传导阻滞、心房颤动负荷、阵发性室上性心动过速、心房高频事件等[6-8]。在既往多项队列研究中显示,异常的P波参数与心房颤动、缺血性脑卒中、心源性猝死、心力衰竭和认知能力的下降独立相关。例如Maheshwari等[9]的一项研究表明P波电轴异常是缺血性脑卒中的独立预测因素,而建议将P波参数纳入评分,形成了P2-CHA2DS2-VASc评分;Kreimer等[10]在一项植入式循环记录仪患者研究中证实,P波振幅、V1导联P波终末电势和心房传导阻滞是心房颤动的独立预测因素。心电图是一种简便、快捷、可接受性高的诊断心房心肌病的临床工具,但缺乏前瞻性研究进一步证实各项标志物的准确性和特异性,目前迫切需要更多的研究证实P波参数在临床实践中的应用,来预测心房心肌病,进一步指导治疗。

2.2 影像学标志物

心房心肌病的定义中明确表示是可导致心房重构、传导异常的一类心房疾病,而评估心房重构最直观的是影像学检查,包括了超声心动图、心脏磁共振成像、电解剖标志成像。超声心动图中包括了左心房直径、左心房容积、左心房射血分数、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径以及左心耳的形态[11],左心房的直径和容积已被证实是心房颤动复发的独立预测因素,同时左心耳的形态若为鸡翅形状是心房颤动患者栓塞性脑卒中的预测因素;心脏磁共振成像技术比超声心动图更精准地展示心脏三维形态结构,从而评估左心房纤维化程度,Kuhnlein等[12]的一项前瞻性研究发现心房纤维化≥12%与栓塞性脑卒中的复发及心房颤动都有关联;电解剖标志成像与超声心动图及心脏磁共振成像不同的是,它是一种侵入性检测方法,具有很好的成像优越性,目前已用于心房心肌病的电解剖基质描绘,但它具有成本高、可接受性低的缺点而未被广泛应用。

2.3 血清学标志物

心房心肌病发病机制包括了氧化应激、神经激素、炎症等,根据目前对血清学标志物的研究进展,可大致将其分为心脏标志物、氧化应激及炎症标志物、凝血标志物及其他血清学标志物。脑利尿钠肽、肌钙蛋白是目前心血管疾病中应用最广泛的血清学标志物,有相关研究[13-15]显示高水平的脑利尿钠肽、高敏肌钙蛋白可作为心房颤动患者脑卒中及复发的预测因素。血清学标志物还包括C反应蛋白、尿酸、白细胞介素、血浆D-二聚体、血管性血友病因子、血浆纤维蛋白原等。然而这些标志物具有多样性而缺乏特异性,单个标志物对心房心肌病的诊断有限,需要联合多个血清学标志物协助其诊断。

2.4 遗传标志物

对心房颤动患者进行基因检测的队列研究[16],在约10%的参与者中发现了心肌病和心律失常基因相关的罕见变异,影响较大的基因包括了TTN、MYH7、MYH6等。越来越多的研究将基因纳入了心肌病和心律失常的诊断中,目前心房心肌病相关性遗传标志物较少,需要更多关于心房心肌病基因检测的研究。

3 ESUS

ESUS定义为非腔隙性脑卒中(皮质、小脑、脑干或皮质下梗死直径>1.5 cm),且未从心脏或供血动脉缺血区域识别出任何栓塞源或发现其他任何明显的病因。根据急性脑卒中ORG 10172治疗试验(trial of ORG 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型将缺血性脑卒中分为5型,ESUS属于其他原因引起的缺血性脑卒中(隐匿性脑卒中),它是隐匿性脑卒中的1个亚型,并且被认为占隐匿性脑卒中的绝大部分。ESUS的诊断标准包括:(1)排除腔隙性脑梗死;(2)排除颅内外动脉管腔狭窄≥50%;(3)排除常见的心源性栓塞;(4)排除如动脉炎、夹层及偏头痛等不常见原因引起的脑卒中。根据病因学可大致将ESUS的潜在栓塞源分为心房心肌病、隐匿性心房颤动、左心室疾病、动脉粥样硬化斑块、卵圆孔未闭、心脏瓣膜病及癌症[17]。Virchow三联征(血流缓慢、高凝状态、血管内皮损伤)是公认的血栓形成机制,心房颤动患者血栓形成的机制包括了左心耳流速减慢、凝血级联反应激活、左心房纤维化。隐匿性阵发性心房颤动是ESUS的主要病因得到广泛的肯定,但随着对心房心肌病的不断认识,发现心腔的扩大、重构、纤维化及内皮细胞和心肌细胞的损伤等左心房变性可独立于心房颤动引起栓塞性脑卒中,因此,心房心肌病可能是ESUS另一主要病因。一般而言,ESUS患者的年龄及心血管疾病患病率均较非ESUS患者低,根据指南建议将抗血小板治疗作为ESUS患者的二级预防。心房心肌病和心房颤动有着相似的病因以及发病机制,因此,ESUS伴心房心肌病患者抗凝治疗是否优于抗血小板治疗,已有的2项关于ESUS患者口服新型抗凝药物的结局分析发现,利伐沙班组和达比加群组预防脑卒中复发率并不优于阿司匹林组,目前正在进行的ARCADIA试验测试了新型抗凝药物是否能减少心房心肌病患者的卒中复发,预计在2024年获得结果[18-19]。关于ESUS抗凝治疗未达到预期结果的可能原因如下:(1)ESUS的栓塞机制多样性及重叠性导致治疗方案需个体化;(2)当前心房心肌病诊断仍有争议,且各项标志物发挥作用尚不明确。因此,需要不断完善心房心肌病和ESUS的诊断标准。

4 心房颤动和心房心肌病与ESUS的关系

心房颤动是公认的缺血性脑卒中的常见原因,而隐匿性心房颤动被认为是ESUS的主要病因。如何识别隐匿性心房颤动至关重要,心房颤动检测策略包括了常规心电图、动态心电图、植入式心脏监测记录仪等。一项随机对照研究[20]表明,使用植入式心脏监测记录仪长期监测对隐源性脑卒中患者心房颤动检出优于常规心电图随访。然而,植入式心脏监测记录仪在36个月随访期间,对30%患者检测出心房颤动,仍有>2/3患者原因不明[20]。大家认识到血栓栓塞风险的增加不单纯限于心房颤动,亦与心房功能障碍相关。因此,左心房扩大、心房纤维化等心房基质改变或心房心肌病被认为是ESUS的另一重要原因。目前心房心肌病仍无统一的诊断标准,许多研究证实,心房心肌病可通过心房心肌病标志物(心电图、影像学、血清学标志物等)间接诊断,但各种标志物在心房心肌病患者中发挥的作用大小尚不完全清楚。

4.1 心房颤动与心房心肌病

心房颤动有着相似的病因和发病机制。一种或多种心脏及全身性基础疾病可引起心房功能障碍,导致心房纤维化、内皮细胞损伤和心肌细胞功能损伤,引起心房心肌病,而心房重构也是心房颤动进展的基础。因此,心房重构导致心房颤动进展,而心房颤动也可导致心房重构,二者互为因果。心房颤动和心房心肌病的关系让人们对栓塞性脑卒中有新的理解,在无心房颤动背景下,心房心肌病也可引起栓塞性脑卒中。亦可以认为心房颤动只是心房心肌病的一个表型,是心房心肌病被暴露出来的一小部分。

4.2 心房颤动与ESUS

心房颤动与栓塞性脑卒中密不可分,在存在各种心血管危险因素的情况下,心房颤动可导致血液淤滞、凝血级联反应激活,从而形成血栓造成脑栓塞。ESUS是隐匿性脑卒中的一个子集,目前认为隐匿性心房颤动是ESUS的常见原因之一。通过延长ESUS患者心电图常规监测,心房颤动检出率升高,但最佳监测时间、类型仍不清楚。目前需要更精确的隐匿性心房颤动检测手段,以指导后续的健康宣教及治疗。

4.3 心房心肌病与ESUS

在各种危险因素影响下导致心房结构重构和/或电重构,目前心房心肌病的诊断仅限于心房标志物,而ESUS是隐匿性脑卒中的特殊亚型。在心血管健康研究中评估了心房心肌病标志物与脑卒中风险之间的相关性,结果表明心房心肌病标志物是脑卒中的独立危险因素。因此,心房心肌病可能是ESUS的潜在机制。

心房颤动、心房心肌病、ESUS之间相互影响。在各种心血管危险因素下,导致心房基质异常(最常见为心房纤维化),从而引起心房心肌病。心房心肌病可增加心房颤动和血栓栓塞的发生,而心房颤动可致心房心肌病及血栓栓塞进一步恶化,脑卒中也会增加心房颤动风险。

5 结论

隐匿性心房颤动作为ESUS主要原因之一得到了广泛的肯定,但对ESUS患者使用植入式心脏监测记录仪,能检测出心房颤动的患者约为30%。更多关于心房颤动背后心房心肌病的研究证明,应将心房心肌病视为ESUS的另一主要原因,也许心房颤动只是心房心肌病的冰山一角,以单纯的隐匿性心房颤动分析ESUS低估了心房心肌病在栓塞性脑卒中疾病中的地位。未来的发展方向:(1)尽管目前有多种心房标志物临时诊断心房心肌病,但标志物的最佳组合和阈值仍不确定,目前需要更具特异性的诊断标准;(2)目前指南推荐ESUS患者予以抗血小板治疗,根据心房心肌病的发病机制,是否予以抗凝治疗或抗血小板治疗联合抗凝治疗优于抗血小板治疗,也需要进一步验证;(3)已有的研究局限于观察性研究,需要大量的随机对照试验进一步验证心房心肌病与ESUS的关系,旨在指导如何预防脑卒中、减少脑卒中复发和后续治疗。