免疫检查点抑制剂相关不良反应影像评估

刘晓雯,龚静山,彭永佳,陈亚曦,徐婷

使用免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICIs)的癌症免疫疗法在过去十年显著改变了肿瘤的治疗模式[1,2]。与针对肿瘤本身的传统放化疗、靶向疗法不同,免疫治疗通过激活患者自身的免疫细胞来抵抗和清除肿瘤细胞。癌症免疫治疗的里程碑为ICIs在多种肿瘤的临床应用,且取得了显著的肿瘤退缩(tumor regression)[3]。免疫检查点是负性调节免疫反应的靶点,包括细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed cell death,PD-1)和程序性死亡配体1(programmed cell death ligand,PD-L1)。CTLA-4与CD28是表达在T细胞上的同源受体,当T细胞受体与共同刺激分子CD28相互作用时,CTLA-4向细胞表面易位并通过超竞争与关键的共同刺激分子(CD80和CD86)结合,抑制信号向T细胞传递,从而抑制T细胞的增殖与活化[4]。PD-1主要表达在T细胞、B细胞和NK细胞中,起着调节中枢和外周免疫耐受的作用,PD-L1通常表达在肿瘤细胞表面,通过提供负性免疫调节信号来实现肿瘤的免疫逃脱[5]。与此同时,肿瘤炎症微环境可影响PD-L1的表达,通过促进免疫逃逸,影响抗肿瘤的疗效。

目前已有多个针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的免疫治疗药物成功在临床应用,但仅有20%～30%的患者对ICIs治疗有效,也有部分患者出现延迟反应的现象,即早期肿瘤进展甚至出现新的病灶,而后肿瘤退缩[6]。此外,ICIs上调患者的免疫反应可能产生一系列免疫相关毒性,即免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)。无论是肿瘤反应,还是irAEs的评估都依赖于影像学检查来确定患者是否受益,以及是否需要及时终止治疗。熟悉irAEs的影像学表现,有助于放射诊断医生及时发现病变并为临床治疗提供决策指导。

免疫相关不良事件

尽管与细胞毒性化疗相比,ICIs更加安全,具有高靶向性和较低毒副反应。但由于ICIs抑制了负性免疫调节机制激活T细胞,可能导致正常组织中免疫稳态失调,发生irAEs。irAEs可以发生于任何器官和系统,且常伴多系统受累。irAEs通常发生在治疗开始后的数周到数月,也有患者发生在治疗停止后数年。常见的irAEs有肠炎、肝炎和内分泌不良反应。虽然大部分irAEs症状轻微,可以通过类固醇激素或支持治疗得以控制和缓解,但发生在内分泌系统的不良反应常常不可逆,需要长期甚至终身使用激素替代治疗。研究报道仍有20%的患者可能会发生严重甚至危及生命的irAEs,需要进入重症监护室(ICU)治疗[7,8]。

irAEs的影像评估

1．呼吸系统

肺炎:是胸部最常见的irAEs,临床表现可从轻度呼吸困难到严重的呼吸衰竭,约2%的患者最后可能进展为重症肺炎。与大多数irAEs不同,抗PD-1治疗较抗CTLA-4单药治疗更易产生此类不良反应[9-11]。影像学上肺炎可分为四个等级,一级患者常无症状,影像上病变局限于肺的一叶或小于肺实质的25%;二级患者有临床症状,病变累及一个以上肺叶或者占肺实质的25%～50%;三级患者症状严重,病变累及全肺叶或者达到肺实质的50%以上;四级患者出现危及生命的严重呼吸困难[12]。在一项针对纳武单抗引起肺炎患者的研究中描述了胸部CT的4种模式:隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)以及急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP)。其中以COP最为常见,CT特征表现为胸膜下及支气管周围斑片状磨玻璃及实变影,通常下肺比上、中肺更易受累[13,14]。NSIP是第二常见模式,CT表现为双侧磨玻璃影、网状影,部分伴牵引性支气管扩张。在高分辨率CT(HRCT)上HP常表现为以上叶为主的小叶中心结节影。AIP模式的影像表现为双侧弥漫分布的磨玻璃影及实变影,也可伴有小叶间隔增厚,形成“铺路石”征。另外还有个案报道了较为少见的细支气管炎模式,影像表现为支气管的管壁增厚及周围弥漫分布的树芽征,同时可见支气管扩张[15]。影像学检查有助于与其他肺部疾病如感染性疾病和转移性疾病进行鉴别。细菌性肺炎通常为不对称实变,多伴有空气支气管征和胸腔积液。转移性疾病多有原发病史,且常为多发。除此之外,抗生素治疗耐药、痰检阴性、支气管肺泡灌洗液和胸水培养均可以作为免疫相关性肺炎诊断的重要依据。

类肉瘤样淋巴结和肉芽肿病:在接受纳武单抗治疗患者中有5%～6%患者会出现此现象[16]。典型的HRCT影像表现为双侧对称性纵隔、肺门淋巴结的肿大,密度均匀,较少坏死。在18F-FDG PET/CT上可表现为摄取增加[17]。病理显示肉芽肿性炎症呈细支气管周围、小叶间和胸膜下分布,表现与结节病类似[18,19]。在影像上这些淋巴结与转移性淋巴结鉴别困难,后者多表现为不均匀的强化和坏死。类肉瘤样淋巴结多会自发消退,因此不建议停止治疗。

2．消化系统

肠炎:结肠炎和小肠炎是胃肠道最常见的irAEs,通常在抗CTLA-4单克隆抗体治疗开始6～7周后发生。腹泻是较为特征的临床症状,部分患者伴有腹痛、呕吐、血便等症状,严重时甚至会出现出血、穿孔、败血症等一系列不良后果。ICIs诱发的结肠炎多为弥漫性受累,部分也可表现为节段性,CT影像上结肠管壁增厚,肠管扩张,黏膜强化,肠系膜血管充血,病变周围脂肪间隙模糊,部分可见气液平[20-22]。有时肠壁节段性增厚并出现憩室炎,即“与憩室相关的节段性结肠炎”[23]。ICIs诱发的结肠炎应注意与克罗恩病(Crohn’s disease,CD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、感染性结肠炎进行鉴别诊断。CD主要累及回肠末端,具有节段性分布的特点,可伴有纵行溃疡;UC可出现结肠壁分层、结肠袋消失、肠系膜血管增多等征象;感染性结肠炎最常见于右半结肠,其特征为肠壁增厚伴均匀强化[24]。在PET/CT中,多表现为18F-FDG弥漫性摄取增加。免疫性结肠炎诊断成立后需根据症状进行分层治疗,依据严重程度判断是否继续免疫治疗。

肝炎:在接受抗CTLA-4治疗的患者中,约6%～9%的患者会出现ICIs相关性肝炎,使用抗PD-1/PD-L1的患者较少报道[25-27]。患者通常无特异性症状,部分仅伴肝酶和胆红素轻度升高。严重者CT、MR表现为轻度肝肿大、门静脉水肿、胆囊壁增厚,肝周腹水以及门静脉周围淋巴结肿大[28-30]。在超声中可出现门脉周围回声增强,胆囊壁水肿增厚的征象。由于ICIs相关性肝炎缺乏特异性影像表现,应注意评估酒精滥用史、脂肪性肝炎、肝硬化和自身抗体的存在,并与病毒性肝炎、酒精性肝病和特发性自身免疫性肝炎进行鉴别诊断[31]。通常暂停ICIs并给予激素治疗后,上述病灶可逐渐消失。

3．内分泌系统

内分泌irAEs主要是通过影响垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体功能,引起相应的内分泌紊乱[12]。虽然大多数irAEs通过及时停止治疗并给予激素治疗是可逆的,但内分泌代谢紊乱通常持续存在,需要长期或终身激素替代治疗。

垂体炎:是最常见的免疫相关内分泌疾病之一,约13%的患者在抗CTLA-4单克隆抗体治疗期间会发生垂体炎[32]。临床上患者常出现疲劳、头痛和垂体功能减退等相关症状。在MRI上表现为垂体弥漫性扩大,垂体柄或漏斗部增厚,对视交叉无占位效应,T1WI上后叶高信号消失,增强扫描垂体呈均匀/不均匀的强化,可累及邻近硬脑膜及海绵窦。18F-FDG PET/CT表现为垂体弥漫性增大,摄取增高[33,34]。临床免疫治疗后怀疑垂体炎时应尽快行MRI以明确诊断,并排除转移性疾病、垂体腺瘤等。垂体大腺瘤通常呈不对称或局部增大,前叶信号不均匀,但不累及后叶,垂体柄可偏移但一般不增粗,增强扫描肿瘤多呈延迟强化。垂体转移瘤临床比较罕见,常见于肺癌、乳腺癌原发患者,且常伴其他部位转移灶。

甲状腺功能障碍:ICIs引起的甲状腺功能障碍通常表现为甲状腺功能轻度减退或亢进,在大多数情况下可以检测到抗甲状腺过氧化物酶升高和抗甲状腺球蛋白抗体[35]。超声检查是首选成像工具,可以观察到甲状腺肿大伴不均匀的低回声实质,通常呈结节状或假结节状[34]。在彩色多普勒评估中也可能出现甲状腺内血管分布异常。在18F-FDG PET/CT显像中,可表现为甲状腺肿大,密度不均匀减低,摄取弥漫性增高。

胰腺炎:发生在胰腺的irAEs较罕见,发生率<1%[20]。在CT、MR上可以观察到急性胰腺炎的典型特征,即胰腺肿大、胰周水肿积液、周围脂肪间隙模糊。有报道在PET/CT上胰腺18F-FDG摄取显著增加[36]。这些与自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)较难鉴别,典型AIP患者胰腺弥漫性肿大,失去正常“羽毛状”形态,呈“香肠样”外观,胰腺也可局限性肿大,其他部位(如胆道、唾液、主动脉和腹膜后)也多有受累[37,38]。

肾上腺炎:极少数情况下,免疫治疗期间可能会发生原发性或继发性肾上腺炎,导致肾上腺功能不全 。在相关成像中肾上腺表现为双侧增大,在PET/CT显像中呈双侧轻度18F-FDG 摄取增加[17,35,39]。目前临床此类病例较少,需对患者进行长期随访,观察其疗效及疾病转归情况。

4．心血管系统

发生在心血管系统的irAEs虽极少见,但因其致死率较高,临床不容忽视。常见的irAEs包括心肌炎、心包炎、心律失常、急性冠脉综合症等。大多数病例发生在ICIs治疗开始后6周内,症状多样,从突然出现的呼吸急促、胸痛到心力衰竭。在超声影像上可表现为射血分数降低以及室壁运动异常[40]。Awadalla等[41]的一项研究发现,诊断ICIs相关心肌炎整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)具有更好的特异度。如此之外,心脏MRI 特别是晚期钆增强延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)可以显示ICIs相关心肌炎引起的心肌坏死和纤维化,也可以对心脏进行功能评估[40,42,43]。同时T1-mapping序列通过直接测量组织的T1驰豫时间,可以对心肌进行量化分析。对于重症患者,应进行心肌活检以明确诊断,及时治疗。ICIs相关心肌炎需与其他疾病进行鉴别诊断,如肺栓塞、急性冠脉综合征以及其他疾病所引起的的心肌炎等。由于心肌炎致死率较高,对于2级以上的患者应永久停用ICIs[44]。

5．肌肉及骨骼系统

ICIs相关性关节病包括关节痛、肌痛、炎症性关节炎和肌炎[45]。超声和MRI的影像学表现为增生性滑膜炎,典型的骨髓水肿、滑膜增厚、关节积液、腱鞘炎和肌炎[46]。在PET/CT上,可以观察到多个关节的滑膜和肌肉中18F-FDG摄取增高[23]。Cappelli等[47]通过收集大量临床病例发现尽管许多患者有与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)一致的对称小关节受累而难以鉴别,但在大多数ICIs诱发的关节炎患者中未发现抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和类风湿因子(rheumatoid factors,RF)。

ICIs通过精准阻止免疫检查点的免疫刹车作用上调机体的免疫反应,从而起到长效抗肿瘤的效果,是肿瘤治疗划时代的里程碑,但与此同时也会出现累及多个器官与系统的irAEs。影像学检查不仅在ICIs治疗反应评估中起着重要作用,而且对irAEs监测也至关重要[48],目前基于放射组学的人工智能也在识别irAEs上进行了卓有成效的初步探索[49]。熟悉irAEs 的典型影像学特征可以帮助放射科医生早期诊断并指导临床医生的治疗决策,为患者精准治疗的发展开辟新的可能。