榄香烯乳注射液联合唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移临床观察

乔大伟 纪红娟 江杰雯 陶玉华

摘要：  目的  观察榄香烯乳注射液联合唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移的临床疗效。 方法  将40例前列腺癌骨转移患者，随机分为2组，对照组20例患者为唑来膦酸单药治疗，治疗组为榄香烯乳注射液联合唑来膦酸治疗，比较2组患者治疗前后疼痛视觉模拟评分（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、卡氏生活质量评分（Karnofsky，KPS）、临床疗效、血清学指标（PSA、f-PSA、ALP）、不良反应。 结果  经4周期治疗后，治疗组VAS评分明显低于对照组患者（ P <0.01），治疗组KPS评分高于对照组患者（ P <0.01），治疗组临床治疗总有效率70.00%高于对照组临床治疗总有效率30.00%（ P <0.05）；2组患者血清指标水平均低于治疗前 （ P <0.01），其中治疗组低于观察组（ P <0.01）；2组患者不良反应发生率差异无统计学意 义（ P >0.05）。 结论  榄香烯乳注射液联合唑来膦酸治疗前列腺癌癌骨转移临床疗效好，不良反应小。

关键词：   榄香烯乳；唑来膦酸；前列腺癌；骨转移；临床观察

中图分类号 ：R737.25    文献标志码 ：B    文章编号 ：1007-2349（2023）08-0049-04

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全世界男性癌，症患者死亡的主要原因之一。据统计，65岁以上的男性中，超过75％患有前列腺癌  ［1］。约10%PCa患者刚发现就出现骨转移，骨是PCa最常见的转移部位，PCa骨转移往往提示预后差。PCa骨转移的治疗目的是缓解患者骨转移疼痛，提高生活质量，预防和减少骨相关事件发生  ［2］。本研究通过对40例PCa骨转移患者进行观察，分析榄香烯注射液联合唑来膦酸治疗PCa骨转移的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2021年1月—2022年1月南通市中医院肿瘤内科诊断明确的PCa骨转移患者40例，按随机原则分为2组，其中唑来膦酸单药治疗为对照组，榄香烯乳注射液联合唑来膦酸治疗为治疗组。2组患者在年龄、VAS评分、KPS评分等一般资料比较差异无统计学意义（ P >0.05）。所有操作均符合医院伦理委员会要求。

1.2 诊断标准 符合中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会、中华医学会放射肿瘤治疗学分会、中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会联合制定的《中国前列腺癌放射治療指南（2020年版）》  ［3］以及中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会制定的《前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2021版）》  ［4］诊断标准。

1.3 纳入标准 （1）有明确的病理学诊断为前列腺癌，经骨ECT检查、磁共振或PET-CT诊断为骨转移。（2）骨痛VAS评分>4分，KPS评分>40分。（3）年龄<80岁。（4）生存期>半年。

1.4 排除标准 （1）同时有其他肿瘤。（2）合并有严重危及生命的心、脑、肝、肾和造血系统、精神病等疾病。（3）正在参加其他临床试验。

1.5 治疗方法 对照组：采用榄香烯注射液440 mg（国药准字：H10960114）加入生理盐水中静脉滴注，每日1次，连用7日；治疗组：采用榄香烯注射液 440 mg加入生理盐水中静脉滴注，每日1次，连用 7日，第1日应用唑来膦酸4 mg（国药准字：H20041953）加入生理盐水中静脉滴注，每4周为1个治疗周期，共观察4个治疗周期。

1.6 观察指标及疗效评定 （1）VAS 疼痛评分标准（0分～10分）：0分：无痛；3分以下：有轻微的疼痛，能忍受；4分～6分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7分～10分：患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。（2）Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能状态评分标准：正常，无症状和体征（100分）；能进行正常活动，有轻微症状和体征（90分）；勉强进行正常活动，有一些症状或体征（80分）；生活能自理，但不能维持正常生活和工作（70分）；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助（60分）；常需要人照料 （50分）；生活不能自理，需要特别照顾和帮助（40分）；生活严重不能自理（30分）；病重，需要住院和积极的支持治疗（20分）；重危，临近死亡（10分）；死亡 （0分）。得分越低，健康状况越差。（3）临床疗效评价标准：完全缓解（CR，complete response）所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持 4周；部分缓解（PR，partial response）靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（SD，stable disease）靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展（PD，progressive disease）靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。  ［5］（4）血清学指标：收集2组患者治疗前后清晨静脉血，3 mL× 2管，采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法检测前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），由本院检验科完成。（5）记录不良反应，包括发热、静脉炎、肌肉疼痛、恶心呕吐等。

1.7 统计学方法 应用SPSS22.0统计分析软件，计量资料采用（ x ±s ）表示，单因素2组比较采用独立样本 t 检验，计数资料采用卡方检验，所有结果以 P <0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 VAS 疼痛评分 治疗前，对照组和治疗组患者的VAS评分组间比较，差异无统计学意义 （ P >0.05）。治疗后，对照组和治疗组患者的 VAS 评分，均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义 （ P <0.01）；治疗后，治疗组患者的VAS 评分明显低于对照组患者，差异有统计学意义（ P <0.01）。（表1）

2.2 卡氏评分 治疗前，对照组和治疗组患者的卡氏评分组间比较，差异无统計学意义（ P >0.05）。治疗后，对照组和治疗组患者的卡氏评分，均明显高于本组治疗前，差异均有统计学意义（ P <0.01）；治疗后，治疗组患者的卡氏评分明显高于对照组患者，差异有统计学意义（ P <0.01）。（表2）

2.3 临床疗效 治疗后，治疗组患者的治疗有效率为70%（14/20），高于对照组患者30%（6/20），差异有统计学意义（χ 2=7.58， P <0.05）。（表3）

2.4 血清学指标 治疗前，2组患者血清PSA、f-PSA、ALP水平比较，差异均无统计学意义 （ P >0.05）。治疗后，2组患者血清中血清指标水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（ P <0.01），其中治疗组低于观察组，差异均有统计学意义（ P <0.01）。（表4）

2.5 不良反应 治疗过程中，对照组出现2例发热、1例静脉炎、3例肌肉疼痛、5例恶心呕吐，治疗组出现3例发热、4例静脉炎、5例肌肉疼痛、7例恶心呕吐，不良反应发生率2组患者差异无统计学意义 （ P >0.05）。

3 讨论

在全球范围内，前列腺癌（PCa）是最常见的男性恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的第四大原因  ［6］。骨骼是PCa中最常见转移的部位，也是引起死亡的主要原因，骨转移可分为成骨性、混合性及溶骨性，PCa骨转移以成骨性转移为主  ［7］。PCa骨转移经常引起疼痛和骨骼相关事件发生。前列腺特异抗原（PSA，Prostate specific antigen）是前列腺相关的一种抗原。PSA水平升高不仅与前列腺癌有关，前列腺炎和良性前列腺增生也会升高。研究表明，在前列腺癌患者中，绝大部分PSA为结合状态，其游离PSA/总PSA比值低于良性前列腺增生患者或正常人。因此，PSA、f-PSA对于前列腺癌的诊断、治疗具有重要意义  ［8］。超低的PSA水平会降低前列腺特异性生存率，但是，在PCa患者中，PSA水平是独立的预后因素  ［9］。碱性磷酸酶（ALP）是一种在成骨细胞表面表达的酶，在血清中，ALP水平的变化长期以来一直被用作骨骼更新和成骨活性的指标，并指示PCa引起的骨转移性疾病的程度。由于血清ALP水平测量的优越性及其可负担性和可及性，除PSA之外，血清ALP水平常常预示PCa骨转移患者预后及疗效  ［10］。研究显示，PSA、f-PSA、ALP 三者联合检测对前列腺癌骨转移具有较高的诊断价值  ［11］。本研究中观察此三项指标，具有一定意义。

榄香烯（elemene）是从天然中草药姜科植物温莪术（温郁金）中提取出的萜烯类化合物，具有广谱抗肿瘤作用，榄香烯乳注射液主要成份为β-、γ-、δ-榄香烯混合液，榄香烯注射液于1994年获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗各种癌症和骨转移  ［12］。在多种实体瘤的治疗中临床疗效显著，具有抗瘤谱广、临床疗效确切、毒副作用小等特点。本品合并放、化疗常规方案对肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、脑瘤、骨转移癌等恶性肿瘤可以增强疗效，降低放、化疗毒副作用。并可用于介入、腔内化疗及癌性胸腹水的治疗  ［13］。其抗肿瘤主要分子机制是抑制肿瘤的生长和增殖，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的侵袭与转移，增强放化疗的敏感性，调节免疫系统和逆转多药耐药性  ［14］。双膦酸盐  ［15］是焦磷酸盐类似物。能抑制骨组织中前列环素和细胞因子的作用，并通过下调网状内皮系统减少破骨细胞的数量，从而通过诱导破骨细胞的凋亡来防止骨质吸收。双膦酸盐包括第一代：依替膦酸钠；第二代：氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠；最新一代：阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠以及唑来膦酸。其中唑来膦酸是PCa骨转移患者最常用的药物。本研究中发现榄香烯乳注射液联合唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移具有增效作用。

本研究比较2组患者治疗前后VAS评分、卡氏评分、临床疗效、血清学指标（PSA、f-PSA、ALP）以及不良反应，表明中成药榄香烯乳注射液对前列腺癌具有一定治疗作用，对前列腺癌骨转移具有明确的抑制作用，且对患者不良反应小，并且对唑来膦酸具有明显增效作用，然而本研究样本量尚少，具有一定局限性，研究工作尚在进一步进行中。

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（收稿日期：2022-10-24）