光动力疗法在皮肤创面愈合中的作用

郭懿漫

【摘 要】光动力疗法（PDT）是一种物理疗法，其作用机制在于利用光、光敏剂及氧的互相作用，从而发挥治疗疾病的作用，逐渐广泛应用于肿瘤疾病、皮肤疾病的临床治疗中。皮肤伤口愈合的生理过程较为复杂，是一种动态化改变。正常情况下皮肤可以通过自我更新和分化来维持皮肤代谢，但皮肤发生创伤后，皮肤中剩余的扩展多能干细胞（EPSCs）被激活并产生更多的扩增细胞。当EPSCs受损，皮肤则失去了自我修复的功能。随着PDT在临床的应用，其可对受损皮肤组织进行重建，对于促进皮肤感染和非感染性伤口的愈合具有积极作用。本文对PDT在皮肤创伤愈合中的作用、机制及临床意义作一综述，以期为同类皮肤疾病的治疗提供一定参考依据。

【关键词】光动力疗法；皮肤创面愈合；物理疗法

中图分类号：R454.2 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）15-0179-04

The Role of Photodynamic Therapy in Skin Wound Healing

GUO Yi-man

（Hebei University School of Clinical Medicine， Baoding 071002， Hebei， China）

【Abstract】Photodynamic therapy （ PDT ） is a kind of physical therapy. Its mechanism of action is to use the interaction of light， photosensitizer and oxygen to play a role in the treatment of diseases. It is gradually widely used in the clinical treatment of tumor diseases and skin diseases. The physiological process of skin wound healing is more complex and is a dynamic change. Normally， skin can maintain skin metabolism through self-renewal and differentiation， but after skin trauma， the remaining expanded pluripotent stem cells （ EPSCs ） in the skin are activated and produce more expanded cells. When EpSCs are damaged， the skin loses its self-healing function. With the clinical application of PDT， it can reconstruct the damaged skin tissue and has a positive effect on promoting the healing of skin infections and non-infectious wounds. This article reviews the role， mechanism and clinical significance of PDT in skin wound healing， in order to provide some reference for the treatment of similar skin diseases.

【Key words】Photodynamic therapy； Skin wound healing； Physical therapy

光動力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种通过氧化损伤作用对病变部位的细胞及结构进行破坏，引起病变细胞的凋亡和坏死的技术，常用于癌前病变、肿瘤、血管疾病、皮肤病、性病、口腔疾病等疾病的筛查和治疗中[1]。PDT针对皮肤病的治疗较多，如对鳞状细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤、血管瘤、日光性角化、扁平疣、脂溢性角化病等疾病均具有良好的效果。PDT治疗皮肤病的机制较为复杂，但经PDT治疗后的皮肤病复发率较低，治疗过程中患者不适感也较为轻微，不会损害周围皮肤及肌肉组织，可最大限度避免遗留瘢痕，从而促进病情恢复，是一种高效、安全的治疗手段[2]。本文就PDT在皮肤创面愈合中的机制、作用进行综述，以期为相关研究提供一定参考价值。

1 PDT的概述

PDT使用特定波长的激光对组织进行照射，促使组织吸收光敏剂，由于受光敏剂的影响，能量传递给周围的氧，从而形成高活性的单线态氧，单态氧与邻近的生物大分子发生氧化反应，导致细胞毒性作用和细胞损伤或凋亡。PDT功能的基础是光动力效应，通过激光或可见光激活光敏剂，使其转化为激发态的三重态。PDT发挥作用与光敏剂（PS）的物理和化学性质以及PS吸收的亚细胞确切位置有关，根据药物的类型，PS可进行口服、局部或静脉注射[3]。PDT被认为是一种无创性疗法，安全可靠，可以使皮肤伤口愈合，已成为临床上的新型治疗方法之一，其应用范围日益广泛，特别是在皮肤病学方面，具有一定应用基础。PDT用于治疗光化性皮肤病、痤疮等，缓解率较高，可反复治疗，美容效果良好，在伤口愈合的处理过程中，PDT可以减少伤口上的细菌负荷，促进伤口愈合[4]。

2 创面愈合过程

皮肤为身体提供了一个保护屏障，可以防止致病菌的入侵，也可以防止体液流失，具有免疫神经内分泌功能，在维持体内环境平衡中起重要作用[5]。皮肤覆盖在肌肉组织的表面，可以保护内部组织免受或减少损伤，防止紫外线辐射、微生物感染及极端温度的影响，使得皮肤更容易受到外界的伤害。皮肤创面愈合是一个复杂的过程，涉及多个方面，在止血、抗炎、皮肤再生、再上皮化和重塑等阶段具有不同的作用。当皮肤因内部和外部因素而受损时，皮肤组织会出现缺陷或脱离。皮肤创面愈合涉及皮肤创面的修复，包括组织再生、肉芽组织增殖、瘢痕形成等复杂过程，其愈合阶段分为炎症期、增殖期和重塑期。第一阶段是对损伤的反应，会引发炎症反应，血管迅速收缩，微血管破裂减少，血小板释放血小板源性因子激活凝血活动，使出血停止，炎症开始。外周血单核细胞参与病原体的清除。这一阶段完成后，炎症期结束，内部平衡得以恢复[6]。第二阶段是修复伤口损伤，重塑皮肤组织，这一阶段的主要作用是皮肤纤维增生、上皮再生、新血管的产生和周围神经的修复。第三阶段是组织重塑，恢复皮肤的完整性。

3 创面愈合机制

皮肤创面愈合的进程是持续性过程，其愈合机制可分4个阶段，第一阶段为凝血止血；第二阶段为炎症介质和皮肤生长因子激活；第三阶段为细胞增殖、迁移和分化；第四阶段是创面收缩和重塑，瘢痕组织形成。上述阶段从皮肤受伤开始，并在修复过程中继续进行。皮肤创面的愈合涉及多种细胞组织之间的动态协调，创面的再上皮化和收缩是决定创面愈合效果的关键因素，创面愈合机制较为复杂[7]。

4 PDT对创面愈合的作用

PDT在皮肤创面愈合中具有重要作用。皮肤出现创伤后，炎症因子水平显著升高，刺激周围组织成纤维细胞聚集，损害皮肤屏障功能，严重超出皮肤的自我修复功能。创面控制需要合理的医疗干预，否则会影响创面愈合，还可能引起感染，严重者可导致败血症，威胁患者的生命安全[8]。普通敷料不具备抗菌作用，伤口感染后通常采用口服或静脉注射抗生素或局部应用抗生素治疗，但该疗法不具有促进伤口愈合的能力，且抗生素的使用导致耐药菌增加，严重影响了伤口愈合。4.1 PDT对创面愈合的临床证据 有研究[9]对52例铜绿假单细胞菌感染的皮肤性溃疡患者进行分组对照研究，观察组采用一次性氨基乙酰丙酸-（ALA）介导的PDT（20%ALA溶液孵育90 min，采用630 nm红光，能量80 J/cm2）处理溃疡面，对照组采用红光治疗2周，两组治疗前创面和细菌水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后24 h创面明显缩小，细菌量明显减少，而对照组治疗后24 h溃疡面与细菌量比较并无明显变化，治疗7 d溃疡面明显缩小，细菌量也明显减少，但对照组溃疡面仍大于观察组，细菌量也高于观察组，由此研究得知，ALA-PDT具有促进皮肤创面愈合的作用，特别是对铜绿假单胞菌感染引起的下肢皮肤溃疡有着很好的治疗作用。有研究[10]对16例糖尿病足溃疡患者采用ALA-PDT以及安慰剂干预，结果与上述研究基本相符，使用ALA-PDT干预的患者足溃疡的1/2均愈合，而使用安慰剂干预的足溃疡患者仅1例有效。由以上文献报道得知，PDT在皮肤病创面愈合中能够有效修复皮损，促进创面愈合，临床应用价值确切。

4.2 PDT促进创面愈合的机制

4.2.1减少伤口细菌载荷 PDT的光动力作用除了促进创面愈合之外，还具有杀菌的作用，可减少皮肤表面细菌负荷量，破坏耐药菌株，且不会增加耐药性。由于伤口中的细菌会造成伤口愈合延迟，PDT的杀菌作用对于伤口愈合也具有一定促进作用，已有研究[11]观察到ALA-PDT对铜绿假单胞菌及其生物膜的作用，发现ALA-PDT可导致铜绿假单胞菌生物膜被破坏，经过2次治疗，其生物膜中的所有细菌均被杀死，由此可见，该治疗方法的疗效与激光剂量相关，剂量越高则疗效越好。近些年，有研究者[12]调查了PDT的抗菌活性，发现PDT治疗后可减少铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的数量，从而预防创面感染，加速创面愈合。

4.2.2刺激炎症反应、减少疾病复发 急性炎症对损伤与感染有一定的积极作用，但慢性炎症会延缓创面愈合的作用。在烧伤患者创面愈合不良的影响中，PDT在创面愈合早期可加速炎症反应，加强胶原沉积。但由于伤口均存在一定的慢性炎症，尤其是较大的伤口，往往被病原微生物污染，影响愈合。但PDT可刺激局部炎症，诱导强效的急性期反应，从而改变慢性伤口的生理过程，无论伤口是否感染，都可发挥促进伤口愈合的作用。有研究[13]對行手术治疗的35例面部非黑色素皮肤癌患者进行彻底切除，对9例局部切除，而局部切除的患者术后进行3次PDT治疗，结果显示局部切除采用PDT治疗的患者术后复发率明显低于35例彻底切除治疗的患者，这一研究证明了PDT在减少疾病复发方面也有着一定的作用[14]。

4.2.3提升转化因子与金属蛋白酶 PDT可促进肿瘤坏死因子-β（TGF-β）和基质金属蛋白酶（MMPS）的生成。TGF-β及MMPS在细胞重塑和胶原合成过程中发挥重要作用。MILLS证明了在MAL-PDT在基质重塑中增加了MMP-1与MMP-9以及TGF-β3的产生，改善了真皮基质结构的瘢痕。PDT刺激VEGF、PDGF、TNF-α以及COX-2的产生，在创面愈合、细胞外胶原重塑、血管生成以及炎症中起着十分重要的作用。有研究[15]对 19例经病理诊断为鲍恩病的患者进行研究，将其随机分为对照组与观察组，对照组采用皮肤磨削术，观察组采用皮肤磨削术联合PDT，结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组。

4.2.4诱导细胞凋亡 PDT治疗过程中产生有害的活性氧，可诱导PARP、BAX等表达上调，导致细胞凋亡。在皮肤创面愈合过程中，细胞凋亡是炎症细胞减少、肉芽组织和瘢痕组织生成的重要因素。在损伤修复过程中，涉及细胞凋亡的机制，尤其是上皮细胞和成纤维细胞，PDT在细胞修复、增殖和凋亡的平衡中起着一定的作用，直接影响修复过程、结果和预后[16，17]。有相关研究[18]对16例慢性腿溃疡患者进行干预，其中8例采用安慰剂，8例采用PDT积极治疗，PDT积极治疗的患者伤口细菌负荷立即减少，治疗3个月后，积极治疗组患者中有一半痊愈，而使用安慰剂治疗的仅1例痊愈。

4.2.5促进纤维细胞增殖 文献报道[19]，1例90岁的巨大皮肤鳞状细胞癌患者行原位癌切除术，采用5次局部ALA-PDT治疗，术后5个月手术切口愈合良好。也有研究表明[20，21]，PDT可缩小手术范围，促进手术伤口快速上皮化，促进纤维细胞增殖，减少创面瘢痕，增加美观度。同时，PDT也具有刺激成纤维细胞增殖产生生长因子的作用，达到增进胶原与弹性蛋白的作用[22]。其机制是经线粒体的作用，增加呼吸链与三磷酸腺苷的合成，调节组织的生物性，再经过细胞增殖，产生核酸，合成胶原蛋白，减少炎症等促进创面愈合，具有调节负责成纤维细胞增殖的合成，也具有释放细胞因子的作用[23，24]。

5 总结

鉴于慢性创面对社会卫生和经济造成的压力在快速增长，加强创面愈合研究应该得到更多重视，不适当的创面操作以及抗生素的滥用不但不会促进创面愈合，还可能延缓创面愈合。因此，针对皮肤创面，给予有效的干预手段至关重要。随着大众生活水平的提升，对美观的需求度增加，除了有效治疗创面，减轻创面炎症，减少患者痛苦及副作用之外，对于美观度的追求也非常重要。PDT是一种针对耐药性感染性溃疡有效的治疗手段，除了具有抗菌作用之外，还能促进创面愈合，满足患者对美容效果的要求，患者接受度较高。本文对PDT在皮肤创面愈合中的机制进行了讨论，以期临床更好地应用PDT治疗皮肤创面，未来有望研发出新的光敏材料，以促进术后伤口、皮肤创伤愈合，协助相关皮肤病的治疗，减少瘢痕，减轻因伤口迁延难愈而给患者带来的痛苦，从而提高患者的生活质量。

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编辑 扶田