痤疮瘢痕机制的研究进展

李孟徐 角焱 王燕

【摘 要】痤疮后常会遗留痤疮瘢痕，痤疮瘢痕是痤疮相关的多种因素共同作用的结果，其一般可分为两类，一类是萎缩性瘢痕，另一类是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。痤疮瘢痕的存在会严重影响人体外在美观，甚至导致心理社会功能障碍，其治疗是临床上一大难点。本文就痤疮瘢痕发生机制的研究进展作一综述，以期为临床治疗痤疮瘢痕提供新的思路。

【关键词】痤疮瘢痕；机制；瘢痕疙瘩

中图分类号：R758.73+3 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）15-0191-04

基金项目：云南省科技厅高校联合专项（编号：202001BA070001-214）

Research Progress on the Mechanism of Acne Scar

LI Meng-xu， JIAO Yan， WANG Yan

（Department of Cosmetology， the First Affiliated Hospital of Dali University/Yunnan Clinical Medical Center for Cutaneous Immunological Diseases， Dali 671000， Yunnan， China）

【Abstract】Acne often leads to acne scar， which is the result of a variety of factors related to acne. It can be generally divided into two categories， one is atrophic scar， the other is hypertrophic scar and keloid. The existence of acne scars will seriously affect the external appearance of the human body， and even lead to psychosocial dysfunction. Its treatment is a major clinical difficulty. This article reviews the research progress on the mechanism of acne scar formation， in order to provide new ideas for clinical treatment of acne scars.

【Key words】Ance scar； Mechanism； Keloid

尋常痤疮（acne vulgaris）是一种好发于面部的慢性炎症性皮肤病，表现为粉刺、炎性丘疹、结节、囊肿。该病易复发、病程长，如不及时治疗则易产生色素沉着、红斑及瘢痕等后遗症。面部红斑、色素沉着一般3～6个月可消退，但是瘢痕一旦形成则无法自行消退。研究发现[1]，中度痤疮患者瘢痕发生率为51.3%，重度痤疮患者瘢痕发生率为76.7%。痤疮瘢痕一般可分为萎缩性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。不仅影响患者颜面部的美观，还易给患者带来自卑、焦虑、社交障碍等心理问题，严重影响其生活质量。现本文就两类痤疮瘢痕的发生机制作一综述，以期解决痤疮瘢痕患者的困扰。

1 萎缩性痤疮瘢痕发生的相关机制

萎缩性痤疮瘢痕临床表现为组织扁平，颜色、质地接近正常皮肤，一般不影响功能，但严重影响外在美观，可分为冰锥样、厢车样和滚筒样瘢痕。Moon J等[2]比较了容易出现瘢痕的患者（patients who were prone to scar，APS）和不容易出现瘢痕（patients who were not prone to scar，ANS）的皮肤和痤疮病变的分子特征，并通过实验验证了痤疮病变转变为萎缩性痤疮瘢痕与弹性纤维及胶原纤维的显著减少、过度的炎症反应和表皮增生减少有关，且转化生长因子-β（TGF-β）信号转导潜在调节着这些病理过程。1.1 基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）与萎缩性痤疮瘢痕 弹性纤维的含量和质量在萎缩性痤疮瘢痕中发生了改变。与正常皮肤相比，萎缩性瘢痕的弹性纤维染色显示弹性纤维明显减少[3]。国外研究者[4]通过蛋白质印迹监测了几种降解弹性纤维的细胞因子的表达发现，与ANS相比，APS皮肤中性粒细胞弹性蛋白酶、MMPs和白细胞介素-8（IL-8）的水平普遍升高。具体来说，APS皮肤中性粒细胞弹性蛋白酶的强表达从痤疮炎症开始就持续存在。随着APS中炎症的进展，MMPs的表达也逐渐增加，目前认为，MMPs的作用是负责细胞外基质蛋白，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖的降解，同时抑制新的胶原合成[5]。MMP-1、MMP-3、MMP-9是胶原降解时主要的蛋白酶，其中MMP-1负责启动人体皮肤中胶原蛋白的降解[6]。在痤疮炎症期，MMPs产生增多，包括MMP-1、MMP-3、MMP-9，这3种MMPs受到金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of MMPs，TIMPs）的精确控制[7]。研究表明[8]，痤疮丙酸杆菌可以增加MMP-1表达水平，而MMP-1表达增加可降解真皮胶原纤维，从而产生萎缩性瘢痕。有学者[9]在几处痤疮瘢痕组织的连续切片中观察到痤疮瘢痕真皮中MMP-1和MMP-9的表达。首尔国立大学医院采用苏木素-伊红染色和链霉亲和素-生物素扩增免疫组化法分析了15例面部有30个或以上萎缩性痤疮瘢痕患者[10]，发现早期痤疮病变Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的显著减少，并用蛋白质印迹方法研究了MMPs和TIMPs的表达，与ANS相比，APS中MMP-1和MMP-2表达增强，它们分别能降解Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，Ⅲ型胶原的另一种消化酶MMP-3在APS组也较ANS组升高。APS组TIMP1和TIMP2的升高较ANS组弱。Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的比例不一致，以及胶原纤维的数量，可能会影响细胞外基质（extracellular matrix，ECM），进而改变皮肤的张力和结构。此外，通过定量实时聚合酶链反应测量表明弹性纤维、胶原纤维的降解不仅在蛋白质水平上受到调节，而且在转录水平上也受到调节[8]。ECM成分的明显破坏和代谢失衡可能是萎缩性瘢痕形成的根本原因。以上数据表明，弹性纤维、胶原纤维的过度破坏和持续丢失与萎缩性瘢痕有关。

1.2 炎症反应、TGF-β信号转导通路异常及与萎缩性痤疮瘢痕 Lee WJ等[11]通过对几处痤疮瘢痕组织的连续切片发现萎缩性痤疮瘢痕真皮内可见炎性细胞浸润（77%）等特点。此外，国外研究者[12]在APS皮肤中发现过度炎症细胞浸润和促炎细胞因子增加，观察到TNF-α、IL-1a和血管细胞黏附分子1的显著升高，IL-1b、IL-2、IL-6、干扰素-c和血管内皮生长因子等促炎细胞因子普遍持续增加。炎症的参与是痤疮从微粉刺发展为炎症性病变的关键过程。研究发现[13]，痤疮丙酸杆菌通过活化炎性细胞、角质形成细胞、皮脂腺细胞等，使这些细胞通过Toll样受体依赖途径释放各种细胞因子，刺激促炎因子如TNF-a、IL-6、IL-12和IL-8的表达，其他促炎细胞因子如IL-1a和IL-1b都可以促进粉刺发生，这种炎症环境可以促进成纤维细胞和内皮细胞中MMPs的合成，从而导致ECM的蛋白水解。TGF-β1在控制炎症方面发挥多种作用，核因子（NF）-JB p65是一种被认为与TGF-β1信号相关的促炎转录因子，它在APS中的表达高于ANS，这可能意味着TGF-β1通过NF-JB p65调节导致萎缩性瘢痕形成[14]。此外，角质形成细胞增殖也受到TGF-β1调控，研究显示[15]，表皮增殖的抑制在APS中更为明显，这表明在早期痤疮病变中受TGF-β1信号传导影响的表皮增殖抑制可能是引发萎缩性瘢痕形成的另一个原因。TGF-β1信号转导的调节可能不仅通过增强炎症反应，而且通过影响纤维化本身和抑制表皮增殖而对萎缩性痤疮瘢痕形成产生影响。APS中协调不当的TGF-β1不能恢复ECM的破坏，而炎症加剧和表皮增殖受损加剧了ECM的破坏[16]。以上表明痤疮病变中强烈和持续的炎症反应，是细胞外基质过度降解的原因，从而导致萎缩性瘢痕形成。

1.3 免疫反应及皮脂腺的改变 Dréno B教授[17]對APS和ANS痤疮患者在不同时间点的未受累皮肤和丘疹进行大规模基因表达谱分析和免疫组化分析，48 h后APS和ANS人群丘疹的基因表达和免疫组织化学分析显示，其免疫反应非常相似，以T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数量增加为特征。然而，只有APS患者的免疫反应持续在3周，并以B细胞浸润为特征。与脂质代谢相关的皮脂腺标志物在ANS患者48 h的丘疹中、出现一过性下调，3周后恢复正常。相反，在APS患者中，这些标志物持续显著降低，提示APS痤疮患者在炎症重塑后皮脂腺结构发生了不可逆的破坏。有国外学者发现[18]，痤疮丙酸杆菌可以刺激外周血CD4+T细胞的活化并产生特异性的痤疮抗体，患者外周血中针对痤疮丙酸杆菌细胞壁糖类产生的IgG抗体滴度和痤疮炎症的严重程度呈正相关，而在较轻的痤疮炎症中主要是IgM，这也说明体液免疫应答参与痤疮瘢痕形成过程。由此可见，过度的炎症反应、弹性纤维、胶原纤维的过度破坏及其在早期痤疮病变中的持续损失与萎缩性瘢痕有关。早期痤疮病变中减少过度炎症和TGF-β1信号转导有助于保护正常的细胞外基质代谢并最终预防萎缩性瘢痕形成。

2 痤疮相关的增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的发生机制

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是胶原沉积和重塑异常导致真皮ECM产生过多及降解不足而形成的，是继发于皮肤损伤后过度生长的病理性瘢痕组织，实质为结缔组织增生，其特点包括病变超过原始皮肤损伤范围、持续性生长，外观表现为高出皮肤表面。质硬韧和充血的结节状、条索状或片状肿块样组织，具有持续性强大增生力，给患者的工作和生活带来极大的影响。而伤口愈合是一系列复杂的过程，炎症、肉芽和组织形成依次发生，创面愈合过程中可形成增生性瘢痕及瘢痕疙瘩。研究表明[19]，TGF-β1通过刺激成纤维细胞增殖、胶原生成和抑制细胞外基质降解而发挥关键作用。TGF-β是纤维化和炎症过程中的关键细胞因子之一，TGF-β的主要功能是调节细胞生长、分化、迁移、凋亡及产生多种细胞外基质，包括胶原蛋白、弹性蛋白。在哺乳动物中，TGF-β家族包括3个成员：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[20]，瘢痕形成过程中TGF-β1表达上调。TGF-β1能促进瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、合成大量胶原蛋白，TGF-β1在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕组织中对瘢痕形成起着重要作用[21]。研究显示[22]，在创伤愈合过程中，TGF-β1/Smad3的激活对瘢痕疙瘩发生发展至关重要；TNF-α是由单核细胞和巨噬细胞在炎症期产生的一种炎症细胞因子。TNF-α可以通过多条通路调控瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，也可能是导致瘢痕疙瘩形成的主要分子之一[23]。研究发现[24]，炎症反应的强度和持续时间与瘢痕疙瘩严重程度呈正相关，炎症细胞、炎症介质和炎症参与的一般信号通路均与增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成相关。

痤疮的发生与多种免疫细胞引起的免疫炎症有关，例如：白细胞、朗格汉斯细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞和T细胞，这些免疫细胞通过释放多种促炎细胞因子而加剧痤疮[25]。据报道[26]，巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞和中性粒细胞分别参与增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成的发展，巨噬细胞、T细胞和肥大细胞都在瘢痕疙瘩组织中增加，巨噬细胞是损伤后组织重塑的主要参与者，巨噬细胞有M1、M2两种表型，这些巨噬细胞可以通过分泌TGF-β1和血小板衍生生长因子促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，这两者都促进胶原沉积和瘢痕形成；肥大细胞可以通过释放IL-4、VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子来刺激成纤维细胞增殖，导致Ⅰ型胶原合成增加[27]。丘疹性痤疮瘢痕被认为是增生性瘢痕的一种类型，最初由Wilson及其同事于1910年描述为寻常痤疮继发的皮肤丘疹，其特点是低色素或皮肤颜色升高的丘疹，在临床上较为常见，可以发生于任何部位，但通常在下巴、鼻子和背部观察到[28]。Lee YJ等[29]比较丘疹性和瘢痕疙瘩性痤疮瘢痕的相关性，发现瘢痕疙瘩患者的丘疹性痤疮瘢痕明显多于无瘢痕疙瘩患者。此外，80%的丘疹性和瘢痕疙瘩性痤疮瘢痕患者的瘢痕分布在同位区，颌骨是最主要的部位，并发现瘢痕疙瘩的纤维化主要发生在真皮的下部，而丘疹性瘢痕的纤维化仅限于真皮的上部。

除炎癥以外，遗传、机械力在瘢痕形成中都起着重要作用，瘢痕疙瘩往往发生在身体持续和频繁拉伸的部位，而痤疮瘢痕疙瘩往往发生在前胸、肩胛骨和下颌线等经常拉伸或收缩的部位。下颌角瘢痕疙瘩多由严重痤疮感染破溃所致，部分皮损伴有痛痒不适，甚至发生功能障碍。

3 总结

痤疮瘢痕的发生机制主要与MMPs失衡、炎症反应、TGF-β信号转导通路异常等相关，目前虽尚不能完全阐释清楚，但随着临床对瘢痕发病机制研究的不断深入，相信不久的将来瘢痕的发生机制及临床治疗会更加完善，目前治疗方法虽较多，但没有一种方法能够近乎完美，了解瘢痕发生机制，可以为研发更好的治疗方法提供依据及思路，为临床上受瘢痕困扰的患者带来福音。

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编辑 扶田