枸橼酸咖啡因辅助治疗对新生儿呼吸窘迫综合征患儿血清Clara 细胞分泌蛋白、促肾上腺皮质激素和E 选择素水平的影响

于丽瑞，黄玉焕，贾亚萍

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）通常是指新生儿出生一段时间内出现进行性呼吸困难、发绀、呻吟等临床表现，同时会导致新生儿呼吸衰竭。该病发生迅速，病情进展较快，且致死率较高，是造成新生儿死亡的重要原因之一［1］。新生儿肺部表面缺少肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS），致使肺泡张力增高和肺泡萎缩，使新生儿呼吸功能受到损害，这是造成NRDS 的重要因素［2-3］。新生儿呼吸功能损害，机体组织缺氧，易引起全身多器官损害，如动脉导管未闭、肺动脉高压、心肌损害等。因此，如何改善患儿肺部功能，降低NRDS 的并发症及改善其临床疗效，是重要的研究方向［4］。临床上多以药物配合机械通气来提高NRDS 患儿的肺功能，目前最常用的是促进肺血管扩张、维持肺泡稳定的药物，但经气管滴入的给药方式会导致药物无法均匀分布在肺内，影响治疗效果，甚至造成局部肺泡扩张过度而引发肺损伤［5］。枸橼酸咖啡因是一种常用的NRDS 治疗药物，其作用是兴奋呼吸中枢，降低肺泡阻力，改善患儿呼吸困难和提高肺功能；此外，枸橼酸咖啡因不需要稀释，可直接使用，目前在临床上得到了较好的治疗效果［6］。已有研究证实［7］，血清中的炎症相关指标，如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、降钙素原等均与NRDS 患儿的病情进展具有相关性。因此，本研究选取2020 年11 月～2021 年11月期间某院收治的76 例NRDS 患儿，探讨枸橼酸咖啡因辅助呼吸治疗对NRDS 患儿疗效及血清Clara 细胞分泌蛋白16（clara cell 16，CC16）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）及E 选择素（E-selectin，CD62E）水平的影响，以期为临床治疗NRDS 提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年11 月～2021 年11 月该院收治的76 例NRDS 患儿作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组38 例。观察组：男性21 例，女性17 例；胎龄26～32 周，平均胎龄（29.34±1.51）周；出生体重1.14～2.65kg，平均出生体重（1.89±0.24）kg。对照组：男性20 例，女性18 例；胎龄26～32 周，平均胎龄（28.76±1.42）周；出生体重1.24～2.75kg，平均出生体重（1.95±0.43）kg。两组患儿一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过本院医学伦理委员会审批（伦理批号NY20200835B），所有患儿家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南》（2010 年版）［8］中诊断标准并诊断为NRDS 者。②需结合机械通气者。③单胎，正常发育者。④发病时间不超过12h 者。

排除标准：①先天性心脏病者。②合并宫内感染者。③伴有其他肺部疾病者。④存在遗传性疾病者。⑤颅内有出血或脑积水现象者。

1.2 研究方法

所有患儿均进行常规治疗，给予注射用牛肺表面活性剂（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H20052128，规格70mg）200mg/kg 进行治疗。对照组：使用BK-3201 暖箱（济南爱来宝仪器设备有限公司）进行保暖，此外予以抗感染和改善微循环等措施。患儿通过SH180 新生儿cpap 无创呼吸机（北京航宇思达科技发展有限公司）实现鼻间歇正压通气辅助呼吸治疗，吸气峰压设置为15～20cmH2O，呼吸末正压设置为4～6cmH2O，呼吸频率控制在30～50 次/min，吸气时间保持为0.35～0.45s，确保经皮血氧饱和度维持在88%～95%，连续治疗7 天。观察组：在对照组基础上加用枸橼酸咖啡因注射液［成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20163401，规格1ml∶20mg（相当于C8H10N4O210mg）］进行辅助治疗，采用输液泵静脉输注的方式，30min 输注20mg/kg，间隔24h 后，每24h 输注5mg/kg 维持剂量，每次输注时间控制在10min，持续治疗7 天。

1.3 观察指标

（1）氧动力学指标。分别于治疗前后采集两组患儿股动脉血3ml，放置于肝素抗凝管内，通过ABL90FLEX 血气分析仪（ 济南好来宝医疗器械有限公司）测定动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）以及吸入气氧浓度（fractional concentration of inspired oxygen，FiO2），同时计算PaO2/FiO2。

（2）血清CC16、ACTH 和E 选择素（E-selectin，CD62E）水平。分别于治疗前后抽取患儿清晨空腹静脉血2ml，经Sorvall+RC6plus 离心机（赛默飞世尔科技有限公司，r=27cm），3000r/min（4℃）离心10min 后，取上清液。采用酶联免疫吸附法检测两组患儿CC16、ACTH 和CD62E 水平，相关试剂盒购自北京冬歌博业生物科技有限公司。

（3）肺功能。分别于治疗前后通过S-980AI 肺功能仪（四川思科达科技有限公司）测定两组患儿第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC），并计算FEV1/FVC。

（4）临床疗效。参照《妇产科学》［9］中对NRDS 疗效的判定标准：①治愈：患儿所有的临床表现彻底缓解。②有效：患儿临床表现有所改善。③无效：患儿临床表现无任何改善，甚至加重。临床总有效率（%）=（治愈+有效）病例数/每组总病例数×100%。

（5）不良反应发生情况。观察并记录两组患儿治疗过程中腹胀、烦躁不安、发热等不良反应的发生情况，并比较不良反应总发生率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件对数据进行分析处理。计量资料以±s 表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患儿氧动力学指标比较

治疗前，两组患儿氧动力学指标比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患儿PaO2和PaO2/FiO2较治疗前升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；PaCO2较治疗前降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 治疗前后两组患儿氧动力学指标比较 n=38，±s，mmHg

表1 治疗前后两组患儿氧动力学指标比较 n=38，±s，mmHg

与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05。下同

组别PaO2PaCO2PaO2/FiO2治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组45.87±3.6676.60±8.17a70.22±7.9846.38±2.54a102.15±8.19233.50±28.22a观察组44.68±3.50 80.50±8.46ab70.18±8.26 42.90±2.63ab101.33±8.51256.83±28.72ab t 值1.4492.0440.0215.8670.4283.572 P 值0.1520.0450.9830.0000.6700.001

2.2 治疗前后两组患儿血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比较

治疗前，两组患儿血清CC16、ACTH 和CD62E水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患儿血清CC16、ACTH 和CD62E 水平较治疗前降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后两组患儿血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比较 n=38，±s

表2 治疗前后两组患儿血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比较 n=38，±s

组别CC16（mg/L）ACTH（pg/ml）CD62E（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组53.87±4.6629.60±3.37a47.38±4.9442.38±2.54a36.15±4.1927.50±3.22a观察组53.68±4.50 23.50±3.02ab47.47±4.7738.90±2.63ab36.33±4.5120.83±3.72ab t 值0.1818.3100.0815.8670.1808.357 P 值0.8570.0000.9360.0000.8580.000

2.3 治疗前后两组患儿肺功能比较

治疗前，两组患儿肺功能各指标比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患儿FEV1和FEV1/FVC 较治疗前升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患儿肺功能比较 n=38，±s

表3 治疗前后两组患儿肺功能比较 n=38，±s

组别FEV1（L）FEV1/FVC（%）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组1.33±0.602.03±0.46a52.28±5.3068.48±5.63a观察组1.42±0.562.42±0.37ab51.43±4.5174.20±5.61ab t 值0.6764.0720.7534.436 P 值0.5010.0000.4540.000

2.4 两组患儿临床疗效比较

观察组患儿临床总有效率（94.74%）高于对照组（78.95%，P＜0.05）（表4）。

表4 两组患儿临床疗效比较 n=38，n（%）

2.5 两组患儿不良反应发生情况比较

观察组患儿不良反应总发生率（7.89%）低于对照组（26.31%，P＜0.05）（表5）。

表5 两组患儿不良反应发生情况比较n=38，n（%）

3 讨论

NRDS 又称新生儿肺透明膜病，因肺部发育不全导致PS 不足、肺张力受损而产生，多见于早产儿，是新生儿危重病中的一种。NRDS 发生率高，对新生儿的生命安全构成了极大的威胁［10-11］。肺不张导致机体呼吸衰竭，全身皮肤、黏膜紫绀，机体严重缺氧，进而造成心肌损害，这也是造成新生儿死亡的主要原因［12］。临床上常使用胸部X线辅助检查，发现两肺通透性下降，同时还有支气管充气征、肺充气不良伴细颗粒样阴影即可诊断为呼吸窘迫综合征［13］。研究表明［14-16］，咖啡因对呼吸中枢的刺激作用强于氨茶碱。本研究在机械通气治疗NRDS 基础上联合枸橼酸咖啡因来探讨其临床效果，并分析其对患儿肺功能及血清相关指标的影响。

本研究发现，观察组临床总有效率（94.74%）高于对照组（78.95%，P＜0.05），提示枸橼酸咖啡因辅助治疗有利于提高NRDS 患儿的临床疗效，这与陈少军等［17］的研究结果相符。分析原因可能为枸橼酸咖啡因是一种非特异腺苷受体拮抗剂，其对腺苷A1及A2A受体拮抗作用明显，同时刺激呼吸中枢，提高人体对二氧化碳的敏感性，加强膈肌收缩和平滑肌舒张，使患儿的呼吸功能得到改善，从而提高临床疗效。此外，观察组治疗后PaO2和PaO2/FiO2高于对照组，PaCO2低于对照组，提示枸橼酸咖啡因辅助治疗有利于改善NRDS 患儿的氧动力学。枸橼酸咖啡因能增强膈肌收缩及平滑肌舒张，加快细胞代谢，改善微循环和机体氧合状态［18］。

CC16 是一种常见的特异性分泌蛋白，能抑制细胞膜磷脂酶的活化，表现出较强的抗炎作用，在呼吸窘迫综合征的进展过程中出现明显变化，其表达水平越高，对肺损伤中肺功能的抑制作用反而增加［19］。CD62E 可介导炎症反应的内皮细胞，通过相互作用进一步释放大量炎症介质，造成内皮损伤，从而参与NRDS 的病生理过程［20］。NRDS 患儿在炎症反应、内毒素等多种因素的影响下存在不同程度的内皮细胞活化，在这个过程中CD62E 含量会上升［21］。ACTH 能刺激和分泌相关的皮质激素，并促进肾上腺皮质增生［22］。一般情况下，ACTH的分泌呈规律性、昼夜周期性变化，当新生儿发生呼吸窘迫综合征时，其含量会不断上升，因此其水平可作为诊断NRDS 严重程度的一项指标［23］。本研究中，观察组治疗后血清CC16、ACTH 和CD62E 水平均低于对照组，提示枸橼酸咖啡因辅助治疗有利于调节NRDS 患儿血清中CC16、ACTH和CD62E 的水平，改善NRDS 患儿的病情，这与王书环等［24］的研究结果相符。同时，观察组治疗后FEV1和FEV1/FVC 均高于对照组，提示枸橼酸咖啡因辅助治疗有利于改善NRDS 患儿的肺功能。这可能是由于枸橼酸咖啡因能对神经递质（如多巴胺）产生作用，促进膈肌收缩，提高呼吸肌的机能，进而改善患儿的肺功能。此外，观察组不良反应总发生率（7.89%）低于对照组（26.31%，P＜0.05），表明枸橼酸咖啡因辅助治疗可降低不良反应的发生率，安全有效。

综上所述，在辅助呼吸治疗的基础上联用枸橼酸咖啡因治疗NRDS 患儿，可提高其临床疗效，改善机体氧合状态和肺功能，同时降低血清CC16、ACTH 和CD62E 水平，降低不良反应的发生率。但本研究仍存在一定的局限性，如纳入样本量较少，且样本均来自一家医院，后续应扩大样本量，进一步进行多中心的临床研究。