基于AHP-TOPSIS 法评价某院重组人粒细胞集落刺激因子使用合理性

温嘉瑶，邓小莹，刘香芳

化疗后中性粒细胞减少症（chemotherapy-included neutropenia，CIN）是化疗常见的不良反应之一，严重者会导致中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN），并增加患者感染风险。重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）是保障化疗按时、有效进行的肿瘤辅助药物之一，可用于防治CIN［1］。2016 年，原国家卫生计生委发布的《关于加强肿瘤规范化诊疗管理工作的通知》［2］中指出，医疗机构要定期对肿瘤辅助药物实施合理点评。本研究拟采用层次分析法（analytic hierarchy process，AHP）［3-4］结合优劣解距离法（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）［5-6］对某院rhG-CSF的合理应用情况进行综合性评价，以期为促进肿瘤患者合理使用rhG-CSF 提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与统计

回顾性选取2021 年1～6 月某院肿瘤科使用rhG-CSF 病例共240 例。其中，男性97 例，女性143 例；年龄21～82 岁，平均年龄（54.95±11.66）岁；肿瘤类型包括宫颈癌（76 例）、鼻咽癌（62 例）、淋巴瘤（10 例）、肠癌（10 例）、肺癌（9 例）；肿瘤分期多以Ⅲ～Ⅳ期为主，占91.25%。

纳入标准：①经细胞学或病理组织学确诊为恶性肿瘤者。②临床资料完整者。

排除标准：曾接受干细胞移植手术者。

采用Excel 2021 软件整理并统计符合条件患者的基本情况和rhG-CSF 合理应用情况。其中，患者基本情况包括年龄、性别、美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）评分、体重、肿瘤类型及分期、治疗方案、血常规、肝肾功能，rhG-CSF 合理应用情况包括用药目的、给药时间、给药天数、给药剂量、给药途径。

1.2 合理性评价标准的建立

1.2.1 建立rhG-CSF 合理使用标准

参照药品说明书，结合《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》（2021 年版）［7］、《美国国家综合癌症造血因子指南》（NCCNGuidelinesInsights：Hematopoietic GrowthFactors）（2020 年版）［8］、《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识》（2019 年版）［9］及循证医学证据，由10 位具有副主任医师或主管药师以上职称的肿瘤内科医学专家、药学专家通过问卷形式建立贯穿给药全过程的rhG-CSF 合理性评价标准，包括3 个一级指标和12 个二级指标（表1）。

表1 某院肿瘤患者应用rhG-CSF 合理性评价标准

1.2.2 基于AHP 法为二级指标赋值

通过1～9 标度法两两比较各二级指标，确定各二级指标相对重要性，使用Excel 2021 软件：①公式1 构建判断矩阵。②公式2 将判断矩阵作归一化处理。③公式3 计算初始权重。④公式4 将初始权重归一化。⑤为确认无逻辑错误需进行一致性检验，采用随机评价性指标通过公式5～7 计算完成。

其中，Xij（i，j＝1，2，3，…12）为μi相比指标μj的重要程度为Xij归一化的结果；Wi为初始化权重；为归一化的权重；λmax为矩阵的最大特征根；RRI为随机指数。通过查阅文献，本研究中RRI为1.54［10］；RCR为随机一致性指标；RCI为一致性检验指标。

1.2.3 TOPSIS 法评价

使用Excel 2021 软件记录各指标的评价结果：①A：合理，记 10 分，②B：不合理，记 0 分。对数据进行趋同化及归一化处理，以aij表示（i=1，2，3，…240；j=1，2，3，…12）。

公式8～9 计算每个病例到最优解及最劣解的欧式距离（即Di+和Di-）。公式10 计算各病例与理想解的相对接近程度（Ci）。参照文献设定［4，6］：①用药完全合理：Ci=1。②用药合理：0.8≤Ci＜1。③用药基本合理：0.6≤Ci＜0.8。④用药不合理：Ci＜0.6。其中，aaj+值表示每个二级指标最优解，aaj-值表示每个二级指标最劣解，表示各二级指标的权重。

2 结果

2.1 肿瘤患者应用rhG-CSF 合理性评价结果

240 例患者应用rhG-CSF 的合理性评价结果见表2。其中不合理情况较突出的为停药时间、适应症及重复用药。

表2 肿瘤患者应用rhG-CSF 合理性评价结果n=240，n（%）

2.2 各评价指标归一化相对权重

采用AHP 方法构建矩阵，矩阵通过一致性检验（CR=0.0045＜0.1），并计算得到各评价指标的归一化相对权重（表3）。

表3 各评价指标的归一化相对权重及最优解和最劣解

2.3 AHP-TOPSIS 法评价结果

采用TOPSIS 法计算得到矩阵的最优解、最劣解（表3）。计算各病例与最优方案的Ci值（表4）。240 例病例中，Ci＜0.6 的病例占比达83.33%。进一步分析各病例Ci较低的原因，发现主要问题是累计不合理项目过多或者多个权重占比较大的二级指标不合理，具体问题包括停药时间、适应症及重复给药等。

表4 基于AHP-TOPSIS 法的相对接近程度Ci评价结果 n=240，n（%）

3 讨论

3.1 基于AHP-TOPSIS 法建立rhG-CSF 使用合理性评价体系

TOPSIS 法是一种根据评价对象到最优、最劣方案的距离，判断评价对象优劣程度的方法［3-4］，因其能整合多个指标对评价对象进行综合评价而被广泛用于医药相关领域［11-12］。但TOPSIS 法默认各评价指标的权重一致，这与实际情况不符，若简单地进行人为赋值，则缺乏验证，评价结果缺乏客观性。AHP 法是先将评价问题分解成若干层次，多个评价指标，再确定各指标的相对重要性，最后经一致性检验验证指标权重设置的合理性。二者结合既可保障各指标权重的客观性，又可充分利用TOPSIS 法的数据综合处理特点，使评价结果更加科学、可信。

目前rhG-CSF 的合理性评价多采用处方点评法［13-14］，该方法仅针对某项指标进行点评，如用药时间合理性、用药剂量合理性，难以对药物使用全过程进行综合性评价。AHP-TOPSIS 法不仅能了解单项评价指标的合理率，还能以数值的形式展现处方的整体合理情况。与此同时，AHP-TOPSIS法还能对不同医院间或不同科室间药物合理使用情况进行横向比较，对同一科室不同时间段药物合理使用情况进行纵向比较，有利于发现问题、促进临床合理用药。此外，本研究适应症、禁忌症2 项评价指标的权重最高，对判断病例是否合理具有决定性作用，这与实际处方点评工作相符。

3.2 rhG-CSF 使用不合理情况分析

有研究表明，rhG-CSF 的临床使用不合理率为32.56%～94.44%［13-14］。本研究基于AHP-TOPSIS法评价得出rhG-CSF 不合理率为83.33%，提示该院rhG-CSF 使用不合理情况较多，其中较为突出的是停药时间不合理、无适应症用药以及重复给药。

3.2.1 停药时间不合理

本研究中，停药时间不合理病例有199 例（82.92%）。使用rhG-CSF 后外周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）曲线常呈双峰的变化［7］。第1 个峰约在用药后第2 天出现，是rhG-CSF 促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，随后第7 天出现1 个ANC 低谷；第2 个峰约在用药后第12 天出现，是由rhG-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致［7］。因此rhG-CSF推荐用药疗程为5～7天，经过低谷后出现第2 个峰时方可停药［7-9］。然而在本研究中，多数患者的用药疗程只有1 天，ANC 曲线尚未到达第2 个峰。若患者仅给药1 天就停止给药，不仅无法达到用药目的，还可能因为出现ANC低谷、没有及时关注而增加严重中性粒细胞减少或FN 的发生风险。

3.2.2 适应症不合理

本研究中，适应症用药不合理的病例有121例（50.42%），主要体现在患者出现轻中度CIN（ANC≥1.0×109/L）且没有合并其他治疗指征时采用了rhG-CSF 治疗。由于治疗性使用rhGCSF 的循证医学证据尚不充分［9］，目前各指南均推荐在不合并其他rhG-CSF 治疗指征时，出现ANC＜1.0×109/L 的患者才使用rhG-CSF 治疗［7-8］。

3.2.3 重复用药不合理

本研究中，涉及重复用药不合理的病例有34例（14.17%），主要是同时给予rhG-CSF 与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinahe human granulocyte colonystimulating factor，PEG-rhG-CSF）。国内有文献提及rhG-CSF 重复给药的现象，但例数较少［15-16］。在药效学方面，rhG-CSF 需要与中性粒细胞和中性粒细胞前体细胞表面的受体结合才能发挥作用，而PEG-rhG-CSF 的作用位点与rhG-CSF 一致，二者相互竞争，同时用药反而会降低药效［16-18］；在药物代谢方面，rhG-CSF 主要经肾脏代谢，PEGrhG-CSF 主要经中性粒细胞介导清除，使用rhGCSF 后，体内ANC 上升，可加快PEG-rhG-CSF代谢、促进其排出体外，使PEG-rhG-CSF 血药浓度降低，导致药效降低［16-18］。

3.3 改进措施

针对本研究发现的rhG-CSF 不合理情况，临床药师已到该院临床科室进行rhG-CSF 合理应用宣讲，并且首次建立院内rhG-CSF 药学监护路径，提供以患者为中心的临床药学监护，包括：给药前明确患者是否具有适应症和禁忌症，提醒医生在患者给药前进行血常规监测，并且根据患者的体重计算给药剂量；用药过程中审核给药频次、给药途径是否合理，根据血常规监测情况审核停药时间是否合理、是否出现与PEG-rhG-CSF 重复用药的现象，观察并记录患者用药时是否出现不良反应；出院前对患者进行用药教育，包括提醒患者定期复查血常规，告知患者用药后不良反应的处理等；出院后对患者进行电话随访，了解rhG-CSF 的临床疗效及是否出现不良反应等情况。

4 小结

综上所述，本研究基于AHP-TOPSIS 法构建了rhG-CSF 使用合理性评价标准，可用于量化rhG-CSF 整体合理情况，便于临床针对rhG-CSF不合理使用情况进行调整。本研究的不足之处为缺乏横纵向比较的数据。后续将以该研究为基础，与药学监护后的rhG-CSF 合理情况作纵向比较，并与该院其他科室rhG-CSF 合理情况或其他医院肿瘤科rhG-CSF 合理情况作横向比较，以保障临床rhG-CSF 的合理用药。