信迪利单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者预后的影响分析

王志伟，朱倩倩，李梦亚，苏培培，侯欣，段昱光，郭少聪

2020 年美国癌症协会数据结果显示，全球肺癌死亡人数约为180 万，肺癌仍是癌症患者死亡的最主要原因［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌在临床上最常见的疾病分型，在肺癌中占比高达85.0%，且超过3 成以上的肺癌患者被确诊时已进展为局部晚期，且该部分肺癌患者常规临床治疗效果欠佳，预后较差［2-4］。信迪利单抗是以程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）为目标靶点的免疫抑制类药物，是新型抗肿瘤药物。临床研究表明其对晚期NSCLC 患者的治疗效果较理想［5-6］。但目前临床上关于信迪利单抗联合化疗对晚期NSCLC 患者预后影响的分析报道较少。基于此，本研究通过选取2017 年1 月～2019 年4 月期间某院肿瘤内科收治的70 例晚期NSCLC 患者进行分析，旨在探讨信迪利单抗联合化疗对晚期NSCLC 患者临床疗效及预后水平的影响，以期为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月～2019 年4 月该院肿瘤内科收治的70 例晚期NSCLC 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组35例。对照组：男性23 例，女性12 例；年龄42～72岁，平均年龄（55.16±9.83）岁；体重指数（body mass index，BMI）15.8～24.5kg/m2，平均BMI（20.47±2.56）kg/m2。观察组：男性20 例，女性15 例；年龄38～71岁，平均年龄（53.22±8.90）；BMI 15.5～24.5kg/m2， 平均BMI（20.81±2.49）kg/m2。两组患者年龄、性别比例、体质量指数（body mass index，BMI）等一般资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者知情并签署知情同意书。

表1 两组患者晚期NSCLC 患者一般资料比较 n=35，±s，n（%）

表1 两组患者晚期NSCLC 患者一般资料比较 n=35，±s，n（%）

BMI：体重指数

组别年龄（岁）性别BMI（kg/m2）男性（例）女性（例）对照组55.16±9.8323（65.71）12（34.29）20.47±2.56观察组53.22±8.9020（57.14）15（42.86）20.81±2.49 t 值/χ2/Z 值0.8660.5430.563 P 值0.3900.4610.575

纳入标准：①根据《中华医学会肺癌临床诊疗指南》（2018 版）［7］中诊断标准确诊为NSCLC 者。②年龄≥18 岁者。③预计生存期≥6 个月者。④肿瘤分期为Ⅲ或Ⅳ期，且不可手术切除者。⑤影像学资料完整可供治疗效果评估者。

排除标准：①基因检查结果显示为表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶突变者。②临床资料不完整者。③合并严重肝、肾功能不全者。④对所用药物有过敏史者。⑤未完成治疗者。⑥合并严重精神疾病，无法正常沟通者。⑦随访途中失联，生存情况不清者。

1.2 研究方法

对照组患者接受常规紫杉醇+顺铂（TP）化疗给药方案治疗：第1 天静脉滴注紫杉醇注射液（江苏九旭药业有限公司，国药准字H20067715，规格5ml∶30mg）135mg/m2+ 500ml 0.9%生理氯化钠溶液（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H20023300，规格3000ml∶27g），3h 内全部滴注完毕；第1～3 天静脉滴注注射用顺铂（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20046375，规格10mg）20mg/m2，2～4h 内滴注完毕。21 天为1 个周期，持续治疗3 个周期。观察组在对照组基础上联用信迪利单抗治疗：第1 天静脉滴注信迪利单抗注射液［信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：100mg（10ml）/瓶］200mg+100ml 0.9%生理氯化钠溶液，45min 内滴注完毕，第2～4 天实施化疗给药方案同对照组。21天为1 个周期，持续治疗3 个周期。

1.3 观察指标

（1）血清指标：分别于治疗前和治疗3 个周期后抽取患者空腹肘静脉血5ml，使用TD-5M 台式离心机（山东博科科学仪器有限公司，r=10cm），3000r/min（4℃）离心5min，取血清。采用酶联免疫吸附试验法测定两组血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、S100 钙结合蛋白A2（S100 calcium binding protein A2，S100A2）水平，试剂盒购自上海将来实业股份有限公司。

（2）临床疗效：治疗3 个周期后，参照实体瘤的肿瘤免疫治疗疗效评价标准（guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics，iRECIST）［8］评估两组患者的临床疗效。①完全缓解（complete response，CR）：药物靶向治疗的病灶全部消退，且临床持续时间不小于4 周。②部分缓解（partial response，PR）：与治疗前相比，药物靶向治疗的病灶最大直径之和减少不小于30%，且临床持续时间不小于4周。③疾病稳定（stable disease，SD）：与治疗前相比，药物靶向治疗的病灶最大直径之和减少不足30%或增加不超过20%。④疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直径之和相比于治疗前增加超过20%，或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）病例数/每组总病例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）病例数/每组总病例数×100%。

（3）生存情况：治疗期间两组患者每月做1 次计算机断层扫描术（computer tomo-graphy，CT）检查，治疗后通过电话、微信、邮件等对出院患者进行随访，每次至少隔3 个月，治疗后3 年或患者死亡为随访截止时间。主要观察两组患者的总生存期（overall survival，OS）、总生存率、无进展生存期（progression free survival，PFS）、无进展生存率。其中，从治疗开始至随访截止时间或患者死亡为OS；从治疗开始至复发的时间为PFS。

（4）不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间骨髓抑制、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、甲状腺功能减退等不良反应发生情况及不良反应总发生率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0 软件对数据进行分析处理。计量资料以±s 表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05 为具有统计学差异。选用Kaplan-Meier 法绘制OS 生存曲线图，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者的基线资料比较无统计学差异（P＜0.05），其中美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分［9］得分越高代表体能状况越差（表2）。

表2 两组患者基线资料比较 n=35，n（%）

2.2 治疗前后两组患者血清指标比较

治疗前，两组患者血清CA125、CEA 和S100-A2 水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清CA125 和CEA 水平均下降（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）；血清S100A2 水平升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患者血清指标变化比较 n=35， ±s

表3 治疗前后两组患者血清指标变化比较 n=35， ±s

CA125：糖类抗原125；CEA：癌胚抗原；S100A2：S100 钙结合蛋白A2；与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05

组别CA125（U/ml）CEA（ng/ml）S100A2（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组283.41±31.55 91.61±16.47a 122.75±20.68 60.94±8.37a 128.67±17.73 159.72±23.53a观察组276.88±32.49 65.02±10.38ab 126.38±20.59 41.51±4.22ab 132.65±18.58 191.53±26.41ab t 值0.8538.0800.73612.2630.9175.320 P 值0.397＜0.0010.464＜0.0010.363＜0.001

2.3 两组患者临床治疗效果比较

观察组患者的ORR（80.00%）高于对照组（37.14%，P＜0.05），DCR（97.14%）高于对照组（77.14%，P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者临床治疗效果比较 n=35，n（%）

2.4 两组患者治疗后3 年生存情况比较

观察组患者治疗后3 年后OS、总生存率、PFS均高于对照组（P＜0.05）（表5 和图1）。

图1 两组晚期NSCLC 患者OS 的生存曲线

表5 两组患者治疗后3 年生存情况比较n=35，±s，n（%）

表5 两组患者治疗后3 年生存情况比较n=35，±s，n（%）

OS：总生存期；PFS：无进展生存期

组别OS（个月） 总生存率 PFS（个月）对照组24.72±4.06 7（20.00）7.03±1.24观察组28.91±5.14 15（42.86）8.59±1.68 t/χ2 值3.7854.2424.420 P 值0.0030.039＜0.001

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者骨髓抑制、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、甲状腺功能减退等不良反应发生情况以及不良反应总发生率比较均无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表6 两组患者不良反应发生情况比较 n=35，n（%）

3 讨论

肺癌是临床上最常见的呼吸系统恶性肿瘤之一。近年来，其发病率随人口老年化的加剧呈现逐年上升趋势，且致死率极高，对人类的生命安全造成了极大的威胁［10-12］。NSCLC 是肺癌的主要疾病分型，早期时较为隐匿，对患者的影响并不明显，致使临床确诊时多为中晚期，错过了手术根除治疗的最佳时期［13-14］。受恶性肿瘤侵袭的患者易出现免疫系统异常，具体表现为恶性肿瘤通过分泌PD-L1 等因子作用于免疫检查点逃避免疫，即免疫检查点途径依赖，进而导致肿瘤免疫功能受损，使得破坏恶性肿瘤免疫检查点途径依赖成为机体增强抗肿瘤免疫力的主要手段之一［15-17］。信迪利单抗是近年来热门的抗肿瘤免疫治疗药物之一，其有着较为独特的生物学特性，属于IgG4 单克隆抗体，不易发生细胞活化［18］。信迪利单抗可通过与PD-1 或PD-L1 靶向结合，来解除机体的免疫抑制效应和形成肿瘤免疫应答，增强机体免疫细胞对恶性肿瘤的免疫杀伤力［19-20］。但信迪利单抗注射液在我国上市时间较短，且信迪利单抗联合化疗对晚期NSCLC 患者临床疗效及预后的影响尚不明确，临床上仍需大量研究加以证实。

本研究结果显示，观察组患者的ORR 和DCR 高于对照组，提示相比于单纯化疗治疗方案，信迪利单抗联合化疗治疗有利于提高患者的临床疗效，这与孙旭东等［21］的研究结果相符。研究表明［22-24］，CEA 是一种光谱肿瘤标志物，存在于癌组织与胚胎组织的黏蛋白中，其在肺癌患者的血清中高表达，且与恶性肿瘤的复发有关，是NSCLC的独立预后因素。谭明娜等［25］研究提示，CA125在肺癌患者血清中表达升高，且表达水平与癌症分期和预后相关。S100A2 是一种多功能信号蛋白，属于抑癌基因，其可参与肿瘤的浸润、转移过程和多种细胞活动的调节过程，与肿瘤活力及迁移能力密切相关［26-28］。袁明利等［29］的研究结果显示，NSCLC 患者血清S100A2 的表达水平升高，推测可能与患者的预后情况相关。本研究结果显示，治疗3 个周期后，观察组患者血清CA125 和CEA 水平均低于对照组（P＜0.05），S100A2 水平高于对照组（P＜0.05），提示相比于单纯化疗治疗方案，信迪利单抗联合化疗治疗有利于降低患者血清肿瘤标志物的水平，增强抑癌基因的表达，进而降低恶性肿瘤复发或发生转移的风险。两组患者骨髓抑制、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、甲状腺功能减退等不良反应发生情况及不良反应总发生率比较均无统计学差异（P＞0.05），提示在单纯化疗治疗方案基础上给予信迪利单抗不会增加患者不良反应的发生率，证实了联合治疗方案的安全性。此外，两组患者治疗后3 年生存情况对比结果显示，观察组患者OS、总生存率、PFS 均高于对照组（P＜0.05），提示相比于单纯化疗治疗方案，信迪利单抗联合化疗治疗有利于提高患者的生存预后水平，分析原因为信迪利单抗可通过阻断PD-1 与表达在免疫细胞表面的PD-L1 结合，抑制CEA 和CA125 等血清肿瘤标志物和促进抑癌基因S100A2 在晚期NSCLC 患者中的表达，抑制肿瘤细胞逃逸，使患者机体消灭恶性肿瘤细胞的能力得到提升，进而发挥抗肿瘤作用，改善或缓解晚期NSCLC 患者病情，最终令患者生存获益。

综上所述，相比于单纯化疗治疗方案，信迪利单抗联合化疗治疗可明显提高晚期NSCLC 患者的临床疗效、改善血清CA125、CEA、S100A2 水平，使患者治疗后3 年生存情况获益，且不会增加不良反应的发生风险，值得临床推广应用。然而，本研究也存在一定局限性，如选取的样本量较少，且只研究3 个周期的短期疗效，未来将进一步研究信迪利单抗联合化疗治疗的长期疗效，以进一步观察信迪利单抗对晚期NSCLC 患者的临床效果。