儿童常见侵袭性肺部真菌病免疫机制和临床特点

秦 涛 许红梅

重庆医科大学附属儿童医院感染科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童感染免疫重庆市重点实验室（重庆 400014）

侵袭性真菌病是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理生理过程。最常见为肺部真菌感染。侵袭性肺部真菌病是造成免疫功能缺陷儿童死亡的主要原因。该病临床表现常不典型，且病情重，预后差。

1 儿童侵袭性肺部真菌病的免疫学发病机制

巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）等作为经典天然免疫细胞在真菌感染时首先防御真菌侵袭，此外还将真菌抗原呈递至T 细胞，诱导获得性免疫反应。天然免疫细胞在识别真菌病原体后，通过细胞表面上的特异性模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，进行细胞内信号转导[1]。

在肺部真菌感染中，树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等多种天然免疫细胞发挥着重要作用。树突状细胞作为经典的天然免疫细胞，其细胞表面的C 型凝集素受体 Dectin-1 可识别烟曲霉并启动免疫反应，而曲真菌抗原也可诱导DC 细胞成熟并刺激促炎细胞因子和趋化因子释放，诱导T 细胞增殖、分泌γ-干扰素（IFN-γ），并增强中性粒细胞的氧化爆发作用[2]。巨噬细胞能在烟曲霉感染早期阶段清除分生孢子[3]，巨噬细胞的C 型凝集素受体（MelLec）可通过识别烟曲霉分生孢子中的二羟基萘（dihydroxynaphthalene，DHN）黑色素单位将其清除。已有动物模型证实在烟曲霉感染时，MelLec 对宿主有保护作用。且发现出现MelLec变异的造血干细胞移植受者更易感染烟曲霉[4]。肺泡巨噬细胞高表达Toll样受体（TLR）[5]，TLR2或TLR4功能缺陷的小鼠模型对曲真菌较WT 小鼠更易感[6]。真菌感染时，中性粒细胞可快速启动，并迅速到达炎症部位，清除病原体。烟曲霉感染的早期阶段，中性粒细胞可通过吞噬作用清除分生孢子，同时产生炎症细胞因子趋化激活其他免疫细胞[7]。在烟曲霉感染中，中性粒细胞还可以调控IL-17、IL-17A与IL-17RC，并激活IL-17信号通路相关分子[8]。

有研究显示肺泡巨噬细胞可早期识别新生隐球菌感染[9]，其细胞表面的PRR 可识别新生隐球菌，并通过吞噬病原体介导初始免疫反应[10]。该过程有相应抗体、补体、受体SCARF 1 和CD 36 等协同清除病原体[11]。肺部的巨噬细胞、树突状细胞和趋化的中性粒细胞可吞噬病原体。此外，NK 细胞和T淋巴细胞也可识别并清除新生隐球菌。T 淋巴细胞参与肺部新生隐球菌感染的适应性免疫反应，尤其是分泌IFN-γ 的Th 1 亚群细胞，在首次感染新生隐球菌后，Th 1 淋巴细胞在呼吸道中迅速产生炎症反应并形成免疫记忆，在二次真菌感染时快速免疫应答。

2 儿童侵袭性肺部真菌病的临床特点

2.1 侵袭性肺曲霉菌病

侵袭性肺曲霉菌病常见于免疫功能低下的患儿，如血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血、接受糖皮质激素或其他免疫抑制治疗的患者。免疫功能正常的患儿在吸入大量曲霉菌孢子、暴露于低水平的曲霉菌环境、或罹患慢性肺部疾病等情况下也会增加患儿对曲霉菌的易感性[12-13]。急性侵袭性肺曲霉病的CT 表现有双侧弥漫性粟粒性病变、单侧肺叶空洞、结节并伴有周围磨玻璃“晕征”和“空气新月征”[14]。亚急性侵袭性肺曲霉菌病常在4～12 周内出现临床表现。可在患者呼吸道分泌物中分离出曲霉属，还可在支气管镜灌洗液中检测到半乳甘露聚糖和曲霉菌IgG 抗体，超过90%的空洞性疾病患儿可检测到曲霉菌IgG[15]。慢性肺曲霉菌病多发生在长期罹患肺部疾病的患者，且容易并发细菌感染（如反复感染肺炎链球菌或流感嗜血杆菌等）。

侵袭性肺曲霉菌感染首选抗真菌药物为伏立康唑。部分复杂病例如出现咯血或耐药时，可能需要切除病灶并进行药物治疗。在长期治疗中，血药浓度不足、患者依从性差或反复感染等均可能诱发耐药。

曲霉菌性气管支气管炎是侵袭性肺曲霉菌病的一种，感染局限于气道的浅表黏膜层，为呼吸道的慢性浅表感染，主要发生于免疫功能正常的患儿。该病表现有慢性咳嗽，伴呼吸道分泌物增多、呼吸困难等。可能出现气管溃疡、支气管扩张以及气管内阻塞性黏液栓。该病同样可从患儿呼吸道标本中分离出曲霉属，并在灌洗液中检测到半乳甘露聚糖和曲霉菌IgG抗体。该病需进行积极的抗真菌治疗，可选用伏立康唑或是两性霉素B。但全身性的抗真菌治疗可能对支气管黏液栓效果欠佳。因此，针对全身性抗真菌治疗效果欠佳的患者，可考虑将吸入疗法（如两性霉素）作为辅助治疗。

真菌过敏性哮喘主要是患者吸入或食入真菌变应原后引起气道高反应性，可出现广泛的呼吸道堵塞综合征。许多哮喘患儿对包括曲霉属在内的多种真菌敏感。真菌性哮喘具有较多的临床表型[16]，其中包括过敏性支气管肺曲霉菌病（allergic broncho pulmonary aspergillosis，ABPA）。常表现为哮喘控制不佳，出现咳嗽，常伴有咳痰，发热和体重下降。ABPA患者血清总IgE水平及烟曲霉特异性IgE抗体水平均显著升高，且有报道称总IgE 1 204 IU/L和曲霉特异性IgE 0.49 KAU/L对于儿童ABPA患者具有诊断价值[17]。影像学上，ABPA 患儿通常可见累及肺部中叶或上叶。可见肺部黏液嵌塞，支气管痉挛以及由于黏液堵塞中央支气管引起的假性肺门淋巴结肿大[18]。治疗上包括吸入或口服糖皮质激素，针对分泌物过多造成气管堵塞的患儿可利用纤维支气管镜介入清除黏液栓或痰栓，控制局部炎症。对于糖皮质激素依赖或无效者可尝试抗霉菌药物治疗。

2.2 侵袭性肺念珠菌病

侵袭性肺念珠菌病在肺部真菌感染中常见。念珠菌属是呼吸道的常见寄居菌群。当罹患严重的慢性疾病、长期应用广谱抗菌药物、糖皮质激素或免疫抑制剂等，念珠菌可侵入支气管或肺部引起相应的疾病，可出现发热、咳嗽、咳白色黏液胶冻样痰或脓液痰，甚至出现咯血、呼吸困难等。慢性念珠菌肺炎病例可表现为弥漫性纤维化和肺气肿。肺念珠菌病影像学表现最常见的是肺部多发结节或弥漫性微小结节。侵袭性肺念珠菌病的婴儿患者影像学表现与年龄较大的儿童和成人不同。有报道对侵袭性肺念珠菌病的婴儿的尸检记录进行回顾性研究发现，肺念珠菌病的病理学特征有3类：栓塞型（动脉侵袭性病变）、播散型（毛细血管侵袭性病变）和支气管肺型（气腔侵袭性病变）[19]。氟康唑、棘白菌素类及两性霉素B 均可用于治疗侵袭性肺念珠菌病。对并发菌血症，病情严重者首选棘白菌素类抗真菌药物，如上述药物出现不耐受或耐药者可考虑两性霉素B。

2.3 侵袭性肺隐球菌病

肺隐球菌病较为少见，常见于免疫功能低下者。隐球菌常经呼吸道侵入人体，在肺组织内形成局限性或广泛性肉芽肿，引起肺门淋巴结肿大，胸膜处可形成实性或空洞结节。肺部隐球菌感染初期，多数患儿可无临床表现；少数可出现低热、轻咳，咳黏液痰[20-21]。在免疫功能严重受损的患儿中可出现急性呼吸窘迫综合征。隐球菌感染患儿的呼吸道分泌物培养常为阴性，肺泡灌洗液及血清可检测到隐球菌荚膜抗原，累及胸膜时在胸腔积液中可检测到抗原同样在累及中枢神经系统的脑脊液中也可检测到抗原。对有隐球菌感染临床症状较轻者，可采用口服氟康唑或伊曲康唑治疗。

2.4 肺组织胞浆菌病

肺组织胞浆菌病是由荚膜组织胞浆菌引起的一种通过呼吸道传播的肺真菌病[22]。组织胞浆菌感染最常见于北美地区[23]，免疫低下人群尤其是T 细胞免疫功能缺陷患儿容易感染此真菌，儿童人群以无症状或轻症感染为主。肺组织胞浆菌病的影像学表现与结核病相似，表现为肺门或纵隔淋巴结肿大和肺叶浸润。如出现纵隔肉芽肿、纵隔纤维化和心包炎则提示组织胞浆菌病已进展到晚期。上述表现均提示机体对组织胞浆菌感染产生了免疫应答，而免疫功能低下的患儿可能无法对该菌感染产生免疫应答，据报道多达40%～50%的免疫功能低下的组织胞浆菌病患者胸部影像学无异常[24]。而慢性空洞性肺组织胞浆菌病并不常见，其胸片往往提示逐渐扩大的气腔，并进展为局部纤维化。超过90%的患者的呼吸道样本可检测到H 荚膜，血清中可检测到IgG 抗体[25]。该病建议长期使用伊曲康唑治疗。

2.5 肺球孢子菌病

肺球孢子菌病是由粗球孢子菌引起的肺部真菌病。其主要危险因素是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、长期使用糖皮质激素、肿瘤、化疗和风湿性疾病等。原发感染症状通常表现为流感样症状，包括发热、胸痛、咳嗽、体重减轻、呼吸急促、进行性呼吸窘迫和呼吸暂停等症状，有时伴有结节性红斑或多形性红斑。婴幼儿感染肺球孢子菌时临床表现不典型，可能仅表现为食欲下降、呼吸急促和发绀等。AIDS患者起病隐匿，通常在数周后出现二次感染时症状才较为明显。肺部影像学可能出现肺段或肺叶散在结节或实变[26]。大约90%的患者在患病2周内可检测到球孢子菌IgM抗体。原发性球孢子菌病可逐渐演变为慢性进展性肺部疾病，并播散至脑膜、皮肤、骨骼或淋巴结。慢性肺球孢子菌病患者可出现反复咳嗽。低热、厌食和体重减轻等症状，部分患者还有咯血表现。X线常表现为肺段或肺叶的浸润阴影、多发性空洞和纤维结节病灶，少数可为大空洞。与肺组织胞浆菌不同的是，该病影像学结节主要为薄壁，周围无明显炎症浸润，结节通常无钙化。原发性球孢子菌病常使用伊曲康唑或氟康唑治疗，可缩短该病持续时间。而慢性空洞性肺球孢子菌病则需要长期抗真菌治疗[27]。由于该病表现不典型，非HIV 感染患者常出现漏诊或误诊，其治疗结果反而比HIV阳性患者更差[28]。

3 结语

儿童侵袭性肺部真菌感染是儿科医务人员面临的一项严峻挑战。儿童侵袭性肺部真菌在感染早期时临床症状及体征均不明显，容易出现漏诊误诊，我们需加强对儿童侵袭性肺部真菌感染的认知水平，做到尽早识别并进行安全有效的抗真菌治疗，从而降低病死率，改善侵袭性肺部真菌病患儿的预后。