基于中西医临床病症特点的肾癌动物模型分析

周天豹，佘琳静，喻帅克，王连睿，白明，苗明三（河南中医药大学，河南 郑州 450046）

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）简称肾癌，是肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，以血尿、腰痛和腹部肿块为主要临床表现[1]。其他常见症状及体征有正细胞正色素性贫血、发热及消瘦，也可合并有高血压、红细胞增多症、非肿瘤转移引起的肝功能异常、高钙血症等[2]。据调查，肾癌在我国泌尿生殖系统肿瘤发病率中占第二位，仅次于膀胱肿瘤[3]，且发病率逐年上升[4]，严重威胁人类生命健康。

目前西医治疗肾细胞癌的方法主要包括手术、化疗、放疗、生物治疗、热疗及靶向治疗等。中医则依据传统辨证论治，多采用中药汤剂内服法治疗[5]。近年来临床趋向于采用热疗、生物治疗及靶向治疗[6]。西医治疗后常伴有后遗症，有些患者术后并不理想，有数据显示，中药参与联合用药，能够提高患者治愈及好转率，改善患者生命质量[7]；并且中医综合性护理能够减少术后并发症的发生，缩短康复周期[8]，因此优化肾癌临床治疗中的方案很有必要。而通过建立中西医结合动物模型，能够帮助认识疾病病因、疾病发展以及优化治疗方案，旨在临床上提高患者治愈率，改善患者术后心理状态及生活质量。现今动物模型大多采用手术，复制临床上的症状，忽略了病因，难以体现中医的“证候” “病症结合”等因素，而这不利于肾癌的相关研究。因此，建立一种准确、规范的中西医病症结合肾癌动物模型是今后肾癌相关研究的重点。

本文通过对现有肾癌动物模型文献的整理归纳，收集肾癌中西医病因病机相关资料，整理中西医诊断标准并进行权重赋值，比较动物模型疾病症状与临床诊断标准的吻合程度，对动物模型进行中西医吻合度评价，并提出完善模型的建议，以期对肾癌发病机制的深入研究和治疗方案的优化提供基础。

1 肾细胞癌病因病机

1.1 西医病因病机目前对肾细胞癌发病的原因尚未完全清楚。据相关调查[9]发现，食物、药物、吸烟、肥胖、职业、放射、经济文化背景、输血史、糖尿病、利尿剂、饮酒、高血压、家族史等因素可能与肾肿瘤发病有关。也有研究[10]发现肾癌发病与接触有害物质如芳香族碳氢化合物、芳香胺、黄曲霉素、激素、放射线、病毒等有关。肾细胞癌的发病机制尚未完全阐明，但有研究[11-13]发现肾癌的发生与缺氧、肿瘤抑制基因失活、炎症、内分泌环境改变等密切相关。

1.2 中医病因病机中医文献中并无“肾癌”的病名，因其临床主要表现为痛性血尿、腰痛、腰部或上腹部肿块，因此常将肾癌归属于中医学“尿血”“癥积”“肾积”“中石疽”等范畴[14]。早在《灵枢·百病始生》篇中就有类似肾癌的相关记载：“其著于膂筋，在肠后者饥则积见，按之不得。其著于输之脉者，闭塞不通，津液不下，孔窍干壅”。而《疡医大全》中对肾癌的症状也有所描述：“石疽生腰胯之间，肉色不变，坚硬如石，经月不变，若黑陷不起，麻木不痛，呕哕不食，精神昏乱，脉散或代者死”[15]。随着肾细胞癌病因病机理论研究的不断发展，多数医家认为，肾虚是肾癌发病的主要原因[16]。霍介格认为，脾肾亏虚是肾癌发病之本[17]。王兰英认为肾癌的发生乃是正气亏虚，气血不足，邪毒侵袭人体，致使体内经络壅塞不通，肾络亏虚，癌毒随经络所虚之处而留止，日久则形成肾癌[18]。贾英杰教授认为肾癌发病的根本原因在于脾肾亏虚，浊邪是肾癌发生发展的重要因素[19]。除此之外，也有学者认为肝、脾、肾三脏功能失调、痰瘀毒互结、外受湿邪、湿热下注和劳累过度等是肾癌病因[15]。

2 肾细胞癌中西医诊断标准及临床特点

2.1 西医诊断标准及临床表现西医主要采用影像学诊断、病理学诊断以及化验检测等方式，结合患者病史、症状对肾细胞癌做出临床诊断。西医诊断标准参照中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《肾癌诊疗指南2022》[20]以及相关文献研究[21]，按照模型评价新方法[22-24]，将动物模型诊断标准总结为核心指标3 项：影像学诊断、病理学检查以及细胞学检查，每项赋值20%。直接相关指标2项：实验室检查、临床症状，每项赋值15%；其中临床症状中的血尿、肿块以及腰痛，每项赋值5%。间接相关指标2 项：肾外表现和分期诊断，每项赋值5%。总分100%。量化积分权重由指标分类观察得出的贡献度进行计算[25]。具体见表1。

表1 肾细胞癌（RCC）西医诊断标准Table 1 Diagnostic criteria for western medicine

2.2 中医诊断标准及临床表现参照现行标准，即中华中医药学会发布的《肿瘤中医诊疗指南》中的《肾癌》[26]指南，对其中的中医诊断、辨证进行归纳总结，可分为以下4 个证型：肾虚毒聚证、湿热瘀毒证、气血双亏证、阴虚火旺证。主症包括：①血尿；②腰部肿块；③腰酸痛，符合一项赋值20%。次症包括：①低热；②口干；③神疲乏力；④消瘦，符合一项赋值10%，总分值100%。具体见表2。

表2 肾细胞癌（RCC）中医诊断标准Table 2 Diagnostic criteria of traditional Chinese medicine for renal cell carcinoma（RCC）

3 基于中西医临床病症特点的动物模型评价方法

动物模型是现代医药研究领域重要的的研究方法与研究手段，在疾病研究、药物筛选、毒副作用探究等方面具有重要作用。对动物模型进行准确客观的评价，能够促进动物模型的修正与改进，使其与临床疾病更接进，能更好地促进医药、生命事业的发展。目前动物模型研究偏向病症结合动物模型，因此在对动物模型进行评价时，要基于中西医临床病症特点，进行统筹评估，以便建立系统、客观且准确的动物模型。

3.1 动物模型评估依据参照权威最新的中医、西医临床病症诊断标准（必要时可参考疗效标准），作为动物模型的评估依据。本文中医标准参照中华中医药学会发布的《肿瘤中医诊疗指南》中的《肾癌》[26]诊疗指南，西医标准参照中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《肾癌诊疗指南2022》[20]以及相关研究[27]，作为本文动物模型评估的最新权威诊断标准。

3.2 动物模型评价方法通过观察动物疾病症状与临床诊断标准的吻合程度，来评估模型的吻合度。

中医诊断标准：依据中医的“望、闻、问、切”，收集模型动物的毛发状态、舌下脉络、应激反应、声音和气味、体质量、心率等信息，然后按照中华中医药学会发布的中医诊断标准，将症状表现与疾病直接相关者列为主证（Ⅰ级指标），与疾病间接相关者作为次证（Ⅱ级指标），见表3。

表3 中西医临床病症特点动物模型评价Table 3 Evaluation for animal models of clinical symptoms characteristics of traditional Chinese and western medicine

西医诊断标准：依据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的西医诊断标准，收集行为体征等表观指标信息与病理检查、生化检查、影像学检查等检测指标信息，按其权重占比分为核心指标（Ⅰ级指标）、直接相关指标（Ⅱ级指标）、间接相关指标（Ⅲ级指标），见表3。

3.3 动物模型的吻合度评价[22]将中西医诊断标准中各类诊断指标按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级指标进行分类，再分别按权重100%进行量化分配，见表3。同一类的指标，其组成的小指标目前按同一权重值进行赋值，例如某一类指标有5项小指标，积分时每项小指标都为20%。如果同一类的指标中有对疾病诊断特别重要的指标，可参考指标分类时的权重比，对同一类指标中的小指标再进行一次权重赋值。计算出动物模型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类指标各自的总积分，乘以相应指标的权重，将三类指标权重积分加和，即该类动物模型制备成功时的总积分。

4 肾细胞癌动物模型研究现状分析

肾细胞癌动物模型目前常用的建模方法有自发性模型、诱发性模型、移植瘤模型以及基因修饰模型，常用的动物有大鼠、小鼠、新西兰兔，斑马鱼、狗以及叙利亚金黄地鼠等[28]。本文结合肾细胞癌中西医临床诊断标准，以及模型评定新方法，对现有的肾细胞癌动物模型作用机制、模型特点进行分析，并模拟中西医吻合度，进行吻合度赋值。具体动物模型和中西医吻合度见表4。

表4 肾细胞癌（RCC）动物模型与相应临床病症特点吻合度分析Table 4 Analysis on the coincidence degree between RCC animal model and corresponding clinical symptoms

5 讨论

肾细胞癌是威胁世界居民健康的恶性肿瘤之一，病因复杂，其具体产生机制至今尚不明确[3]。在当今药理学研究中，动物模型是研究疾病病因、疾病发展以及筛选治疗药物的重要工具，复制出高吻合度的肾细胞癌动物模型对肾癌相关研究有着重要意义。

本文首先对肾细胞癌中西医肾癌病因病机进行了归纳和总结，发现西医对病因的观点众多，至今尚无明确定论[9-13]；而当今中医的主流观点认为，肾虚是肾癌发病的主要原因[16-19]，且已有完备的肾虚证动物模型建立体系[44]。肾癌动物模型常采用手术造模[38-39]，虽反应疾病特征，却难以体现病因。目前文献研究中，尚未有肾细胞癌复合模型，因此可以考虑在现有肾癌动物模型的基础上，叠加肾虚证动物模型，建立既符合病症特征，又体现病因的叠加模型，从而提高中西医临床吻合度，这值得我们思考。

动物模型的吻合度高低，主要通过观察动物病症特征与临床诊断标准的吻合程度来评价[22]。因此，本文对现有肾细胞癌动物模型的诊断标准进行了总结，发现其建模成功标准以影像学检查和病理学检查为主要依据[20]。然而，肾细胞癌患者常表现有血尿、腰部肿块、腰痛等临床症状[26]，这在现有模型评价指标中较少体现，因此建议模型评价增加表观指标，如动物体质量变化、活跃程度、尿液颜色、腰部是否有肿块及肿块大小等表观指标以及腰痛行为学实验等，来进行综合评价。

同时，本文对现有的肾细胞癌动物模型进行了总结，并依据中西医病因病机和临床病症特点对现有的肾细胞癌动物模型进行了吻合度分析。结果发现：自发性肾细胞癌模型不经人为干预，模型动物自然生长，但实验周期长，发病率低，故使用情况较少；诱发性肾细胞癌模型虽方便研究者研究致癌过程中的顺序阶段，具有高度异质性，但易出现多部位成瘤现象，难以反映疾病的自然过程，因此应用不多；基因工程模型造模时间短，与人类肿瘤遗传背景有相似性，虽在未来有着巨大的应用潜力，但目前具体操作复杂，成本高，成功率低，且缺乏肿瘤天然的微环境，影像学难以检测，所以应用较少；肾细胞癌移植瘤模型操作简单、周期短、成瘤率高、模型稳定，而且模型动物在实验过程中出现不同程度的行为迟钝及消瘦症状，能与中医证候特征中次证的神疲乏力、消瘦相对应，与中西医吻合度较高，因此应用较为广泛。综合而言，肾细胞癌移植瘤模型的中西医临床吻合度较高，其他模型中西医临床吻合度较低，且有的动物模型难以表现出中医的临床病症特点及其证候特征，这对肾细胞癌发病机制的研究以及治疗方案的优化会产生一定阻碍。因此，在当前动物模型的基础上，建立出具有更高中西医临床吻合度，以及符合中医病症特点的肾细胞癌动物模型，是今后的重要任务之一。

综上，在未来建立肾癌动物模型时，可以考虑在中西医吻合度较高的肾细胞癌模型基础上，施加中医患病因素，叠加肾虚证模型。如对模型动物进行氢化可的松混悬液肌肉注射[44]，待动物表现出肾虚症状时，进行手术造模，叠加移植瘤模型，以提高中西医临床吻合度。此外，根据流行病学家调查的肾细胞癌患病因素[45]，可以考虑对自发、诱发模型施加患病因素（如吸烟、喝酒、放射线、芳香族碳氢化合物等[9-10]），来模拟病患的生活环境，提高动物患病概率，缩短造模时间。以上在未来的模型构建中均值得参考。

本文通过对现有肾细胞癌动物模型整理归纳，分析现有模型优缺点，并进行吻合度评价。通过对肾细胞癌中西医病因病机和诊断标准归纳分析，对现有动物模型的完善提供建议，以期建立可表现临床症状和临床病因的肾细胞癌中西医病症结合的模型，为深入探索肾细胞癌疾病的复杂病因，优化肾细胞癌的临床治疗提供理论参考。