Bainbridge-Ropers综合征患者并发重症肺炎1例

周红蕾,罗昭逊

(贵州医科大学临床医学院儿科学教研室,贵阳 550004;*通讯作者,E-mail:luozhaoxun@gmc.edu.cn)

Bainbridge-Ropers综合征(Bainbridge-Ropers syndrome,BRPS,OMIM 615485)是一种全面发育迟缓伴智力障碍综合征,常于新生儿期或婴儿期起病,发病率极低[1],该病为常染色体显性遗传,缺乏典型临床表现,临床诊断具有很大困难,国内外已报道的病例不足60例,我国已报道的不足10例,主要表现为小头畸形、智力障碍、严重的发育迟缓、喂养困难、肌力及肌张力低下等[1-5],可有母孕期胎儿宫内发育迟缓。此类患儿因吞咽反射弱,常并发吸入性肺炎,从而延缓其发育进程,加重了家庭负担及社会负担。本研究对1例Bainbridge-Ropers综合征并发重症肺炎患儿进行家系全外显子测序并行Sanger测序验证,明确其遗传学病因,为母孕期保健、临床诊断、家系的遗传咨询提供理论依据,并提出需进一步探索及研究此类患儿口腔运动康复训练的可靠方法。

1 病例资料

1.1 患者病史

患者,女,1岁3月,汉族,因“咳嗽1 d,发热半天”就诊。因呛奶后出现咳嗽,为阵发性串咳,有痰不易咳出,伴发绀,家属自行抢救1次后呕吐1次,为胃内容物,呕吐后面色转红润。入院后完善胸部CT回示双侧肺部多发斑片状密度增高影,考虑支气管肺炎,经验性予亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗共7 d,头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗共3 d后复查胸部CT回示双肺炎症较前明显好转。患儿出生史:系第2胎第2产,孕36周发现宫内生长发育迟缓,未予特殊处理;39+1周剖宫产出生,出生体质量2.1 kg,身长45 cm,出生时因“新生儿呼吸窘迫综合征”于出生医院新生儿科住院治疗10 d,呼吸辅助通气2 d,无新生儿感染史、抽搐史等。个人史:人工喂养,6月添加辅食,1岁开始普食,饮食欠佳,11月出牙,出生后至今四肢肌张力、肌力低下,出生后即出现进食欠佳,常因呛奶、呕吐及吞咽功能欠协调而诱发呼吸道感染,体格生长及运动发育明显落后于正常同年龄儿童。既往史:多次因进食后呛咳患急性上呼吸道感染或支气管肺炎于当地医院输液治疗,该患儿6+月龄时因“发育不良6+月”就诊于外院,发现体格生长及神经心理发育均落后于同龄儿童,严重喂养困难,出生后8+月于外院定期康复治疗,包括游泳、推拿、脑循环、中频、运动、手工等,未行口肌康复训练。家族史:患儿父母否认近亲婚配,其母及哥哥患β-地中海贫血(轻型),其父身体健康。查体:体质量5.0 kg(小于同年龄同性别儿童正常体质量的3SD,参考范围10 kg)、身高64.5 cm(小于同年龄同性别儿童正常身高的3SD,参考范围78 cm)、头围37.5 cm(小于同年龄同性别儿童正常头围的3SD,参考范围46 cm),小头畸形、长睫毛、连眉、眼距较宽、鼻脊凹陷、鼻孔前倾、低位耳、高腭弓、左手腕部呈尺偏状(见图1),全身皮肤红润,弹性可,前囟未闭,0.5 cm×0.5 cm,平软,张力不高,双侧瞳孔等圆等大,光敏,咽红,三凹征(-),漏斗胸,斗宽2.0 cm,斗深0.5 cm,双肺呼吸音粗,可闻及大量粗湿性啰音,心腹查体阴性,语言发育落后,无意识发出“啊啊”声,无眼神交流,不能听懂简单指令,喂养困难,流涎,不能竖头,不能独坐及扶站,四肢肌张力低,肌力约Ⅲ-Ⅳ级,神经系统查体阴性。

A.患儿正面观 B.侧面观C.患儿左手正面观,其腕部呈尺偏状

辅助检查:血常规、血生化、甲功五项、血培养、痰培养未见异常。胸部CT提示双侧肺部多发斑片状密度增高影,考虑支气管肺炎(见图2)。

图2 Bainbridge-Ropers综合征患儿胸部CT表现

遗传学检查:6+月龄时各抽患儿及父母外周血2 ml送北京迈基诺医学检验所查Trios全外显子组基因检测V6-高通量测序,发现ASXL3基因有1个自发杂合突变,染色体位置位于chr18:31318674,c.1306G>T(p.E436X),患儿父母均未发现该点位变异,并对该突变位点行Sanger测序验证,根据ACMG指南,该变异初步判定为致病性变异(Pathogenic)PVS1+PS2+PM2(见图3),其中,PVS1表示该变异为无义突变,可能导致基因功能丧失;PS2表示经家系验证分析,受检人之父该位点无变异,受检人之母该位点无变异,此变异为自发突变;PM2表示在正常人群数据库中的频率为0,最终明确诊断为Bainbridge-Ropers综合征。

图3 Bainbridge-Ropers综合征患儿及其父母ASXL3基因11号外显子Sanger测序图

本患者病例资料和所研究的内容已获患儿监护人知情同意并通过医院伦理委员会批准。

1.2 既往辅助检查

患儿月龄5月4天,Alberta婴儿运动量表:10分(月龄相当于2月15天,该量表5月龄14分为第五百分位)。患儿月龄6月5天,头颅MRI:脑白质髓鞘化延迟,胼胝体较薄;脑电图:界限性脑电图,睡眠期过量β活动;心脏超声未见异常;腹部+女性生殖器+肾上腺彩超:胃食管反流,余未见异常;血常规、血生化、血氨、乳酸、血尿串联质谱未见异常;丹佛发育筛查测验:个人社会能区1F,语言能区正常,精细运动能区6F,大运动能区6F。患儿月龄8月18天,0～6岁小儿神经心理发育测试报告:大运动17分(相对月龄1月15天);精细运动29分(相对月龄2月15天);适应能力23分(相对月龄2月);语言41分(相对月龄3月15天);社交行为47分(相对月龄4月);智龄2月21天;发育商31分。粗大运动-精细运动发育测试:粗大运动发育商57分,精细运动发商61分(35～69分为非常差)。

1.3 随访

1岁9月龄时随访患儿,体质量5.3 kg(位于同年龄同性别儿童正常体质量的第3百分位以下,

2 讨论

Bainbridge-Ropers综合征是一种与ASXL3基因功能缺失突变相关的疾病。ASXL3基因在脑、脊髓、骨髓、肝脏、肾脏中表达,水平较低[6],其包含了12个外显子,总共编码2 248个氨基酸[7],突变热点常常位于11,12外显子[1],该基因编码的多梳蛋白可以通过表观遗传修饰调控靶基因的转录因子,通过对下游靶基因的转录调控以参与细胞的增殖分化、胚胎的发育以及肿瘤形成等过程[8,9]。其中已报道的病例基因突变的形式包括错义、无义、移码突变以及剪切位点变异[1],本例患儿为ASXL3基因11外显子杂合无义变异,第1 306位鸟嘌呤突变为胸腺嘧啶,导致436位氨基酸由谷氨酸突变为未知氨基酸,从而中断mRNA的翻译,最终导致疾病的发生。该患儿检测到的基因变异在HGMD数据库、千人基因库、Pubmed、ClinVar数据库均未见收录,因此该位点为1个新的变异位点,丰富了该病的基因突变谱。

本例Bainbridge-Ropers综合征患儿多次患下呼吸道感染病史,结合患儿此次就诊时胸部CT结果及临床表现,根据2013年中华医学会儿科学分会儿童社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)病情分级标准[10],诊断为支气管肺炎(重症);在世界范围内,肺炎依旧是婴幼儿最常见的疾病,还是5岁以下儿童死亡的首位原因[11];Bainbridge-Ropers综合征的临床表现无特异性,实验室、影像学检查也无典型改变,临床诊断非常困难,主要表现为精神运动发育迟缓、喂养困难、小头畸形、肌张力低下、高颚弓等,临床上以新生儿期喂养困难为首发症状,因其合并吞咽功能障碍,常并发吸入性肺炎,吸入性肺炎(aspiration pneumonia,AP)是指发生误吸以后引起的肺实质性肺炎,一部分重症的患者可以发生呼吸衰竭或呼吸困难窘迫综合征[12]。AP是社区获得性肺炎的一种类型,大约占CAP的5%～15%[13]。其临床表现不典型,临床容易误诊,起病急,病程较长,多数患者可合并神经肌肉疾病或吞咽障碍等基础问题,而婴幼儿成功进食的动机是有饥饿感并表达想吃的愿望,如果进食过程中有不舒服的体验(如吸入、呛咳等)或感觉到痛苦,会出现进食逆反、拒食、厌食等现象[14],上述情况会形成因营养素摄入减少进而对体格发育产生负面影响的恶性循环。如Bainbridge-Ropers综合征患儿,一旦合并吸入性肺炎将进一步延缓患儿发育进程,其再入院率、并发症发生率以及死亡率更高,不仅给家庭带来沉重的经济负担,也给社会带来医疗负担。目前该疾病无特效的治疗手段,仅能通过康复训练改善预后,目前报道的病例均表现为不同程度精神运动发育迟缓、严重的语言障碍以及严重的喂养困难,部分患者经康复治疗1岁以后可正常进食。因此,加强此类患儿吞咽运动的康复训练十分重要,吞咽训练不仅可以增强脑干中吞咽中枢的信息传入而触发吞咽活动,还可以加强口腔运动的力度,从而提升吞咽运动的协调性,改善吞咽功能[15]。但目前针对此类患儿吞咽运动的康复方法尚不明确,需要进一步探索及研究。除吞咽功能的康复外,也应对此类患儿进行营养干预,合理搭配食物中热卡、微量元素与蛋白质的含量,阻止恶性循环的形成,预防二次障碍。

其实目前国内外已报道的Bainbridge-Ropers综合征患者的临床表现也存在差异性,Bainbridge等[1]的研究说明其存在差异很可能与ASXL3基因发生突变的时间点密切相关,一些在受精卵形成以后突变,一些在胚胎早中期发育过程中突变,继而导致嵌合体的形成出现表型差异或不完全外显,突变的时间越早,表型可能越严重,本例患儿母亲孕36周时行孕期检查提示胎儿宫内发育迟缓,但未进一步行相关检查明确原因,患儿出生后即有发育迟缓表现,比已报道的多数病例表型更加严重,因此孕期保健也十分重要,对于不明原因的胎儿宫内发育迟缓,应建议进一步行全外显子测序或Sanger测序等相关检测明确;也有动物实验表明,ASXL3基因可能通过影响与细胞凋亡和细胞增殖相关的mRNA的表达从而影响心脏的发育[16],故此类患儿还需定期复查心脏超声,及时发现问题,早期干预。目前报道的ASXL3基因致病性变异均为功能缺失变异,因此再次妊娠时行产前诊断是必要的,本例患儿母亲第3次妊娠孕23周时行羊膜腔穿刺术,检测胎儿羊水细胞的DNA结果提示并没有ASXL3基因c.1306G>T位点突变,足月分娩一个正常男孩。

总之,Bainbridge-Ropers综合征主要表现为严重全面发育迟缓、语言及智力障碍、喂养困难、肌张力及肌力低下等,主要由ASXL3基因功能缺失变异所致,该病目前无有效的治疗方法,预后较差。临床上对于母孕期不明原因胎儿宫内发育迟缓以及不明原因的全面发育迟缓、喂养困难合并特殊面容的患儿,建议早期行全外显子测序或Sanger测序等遗传学检查尽早明确病因,可以为产前诊断、评估患儿病情、尽早行康复治疗、喂养及营养指导、向患儿家属提供遗传学咨询等提供理论依据。