中成药治疗非酒精性脂肪性肝病临床综合评价*

郭一娇，周一康，胡 明，杨 男

（四川大学华西药学院，四川成都 610041）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤［1］。其大致可分为非酒精性脂肪肝（NAFL，单纯性脂肪变性）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》指出，鉴于NAFLD 是肥胖和代谢综合征（MetS）累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗NAFLD 的首要目标为减脂和改善IR，预防和治疗MetS、2 型糖尿病（T2DM）及其相关并发症，并且及时使用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化［1］。《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》对NAFLD 进行了辨证分型，并推荐使用中成药治疗［2］。本研究中从有效性、安全性、经济性、适宜性、创新性、可及性、中医药特色7个维度对治疗NAFLD的中成药进行临床综合评价，以期为临床用药及相关决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 药品品种筛选

以《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》（简称《医保目录》）《国家基本药物目录2018年版》（简称《基本药物目录》）中涉及的NAFLD相关中成药为主体，结合《新编药物学（第17版）》《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见（2017年）》《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》《新编临床中成药学》，初步筛选纳入评价研究的NAFLD中成药品种。

通过国家药品监督管理局（NMPA）和药智网检索初步筛选药品信息，结合药品说明书，排除未提及NAFLD 或脂肪肝的品种。继而以药品名称及“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝”“脂肪肝”为检索词在中国知网、维普、万方、PubMed、Embase 数据库中检索相应药品临床研究文献，初步筛选文献后选取文献量＞5篇的品种纳入研究。

1.2 市场信息

以纳入中成药药品名称为检索词，通过查询NMPA网站和药智网，检索待评价中成药获准上市的情况，检索时限截至2021 年6 月。提取并统计纳入药品的名称，生产厂家数，药品剂型、规格、相关价格及载入《医保目录》和《基本药物目录》的情况。

1.3 评价指标

参考《药品临床综合评价管理指南》《中成药药品临床综合评价技术规范》，以药品有效性、安全性、经济性、适宜性、创新性、可及性和中医药特色为主要评价指标，基于文献系统评价、药品说明书、NMPA 和药智网、相关专家指南/共识、药品不良反应（ADR）监测报告、网状Meta分析中的数据进行评价。

1.4 文献检索与数据提取

纳入标准：研究对象，符合世界卫生组织（WHO）诊断标准，欧洲肝病学会诊断标准，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组诊断标准等被诊断为NAFLD，有弥漫性肝细胞脂肪病变的影像学或组织学证据，且排除乙醇（酒精）滥用等可导致肝脂肪病变的其他病因。干预措施/ 对照措施（I/ C），干预组单用纳入中成药或联用西药；对照组使用其他治疗NAFLD 的中成药或西药，药品剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂等，不含汤剂、合剂、饮剂及方剂。结局指标：①总有效率，②总胆固醇（TC），③三酰甘油（TG）。研究类型：随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。检索时限为2011年1月1日至2021年6月30日。未公开及正在进行的研究通过与专家讨论确认是否纳入，文献语种不限。

排除标准：酒精性肝病及其他各类肝炎；合并肝癌、肝性脑病或严重的脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发疾病、精神病；不能明确判断研究对象；儿童、妊娠期或哺乳期；非药物治疗、重复发表和无法获取数据及数据有误的研究。

文献筛选：将所有检索出的文献导入EndNote。由2名评价人员独立审查文献标题。对于初次筛选不确定的文献，根据其摘要再进行分类；对潜在相关文献，独立评估全文。有分歧可讨论解决，必要时需与第3 名评价人员讨论确定。

质量评价：由2名评价人员使用Cochrane 干预措施系统评价手册对纳入RCT从多维度进行质量评估，若有意见分歧可讨论解决，必要时需与第3名评价人员讨论确定。

数据提取：采用Excel 2010 软件自编数据提取表，提取系统评价中作者、发表年份、纳入研究的设计类型、研究对象、干预措施、对照措施、结局指标和研究结论；提取RCT 研究中研究方法（研究设计、研究时限、随访时间），研究对象（数量、年龄等），干预措施，结局指标等。录入相关数据，并进行合并整理。对纳入系统评价结果进行简要总结，并追溯系统评价原始研究；对纳入RCT进行网状Meta分析。

2 结果

2.1 纳入药品基本信息及文献检索结果

2.1.1 药品基本信息

最终纳入8 种治疗NAFLD 的中成药，药品信息（剂型、生产厂家数、《医保目录》及《基本药物目录》收载情况）见表1。

表1 纳入中成药药品基本信息Tab.1 Basic information of included Chinese patent medicines

2.1.2 文献检索结果

最终纳入19 篇RCT［3-21］，其中血脂康片/ 胶囊3篇，当飞利肝宁片/胶囊7篇，护肝片/颗粒/胶囊1篇，壳脂胶囊4 篇，化滞柔肝颗粒6 篇，茵栀黄颗粒/片/口服液、鳖甲煎丸、扶正化瘀胶囊/片均为0 篇（涉及各种药品的文献则每个药品均计1篇）。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 文献质量评价

纳入文献质量评价结果见表2（其中，阿为阿托伐他汀，当为当飞利肝宁胶囊，天为天晴甘平肠溶胶囊，护为护肝胶囊，安为安慰剂，壳为壳脂胶囊，水为水飞蓟宾，多为多烯磷脂酰胆碱胶囊，化为化滞柔肝颗粒；L为低风险，U为高风险）。

表2 纳入文献质量评价Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.3 药品临床综合评价

2.3.1 安全性评价

药品说明书中，当飞利肝宁胶囊，护肝片/ 颗粒/胶囊，鳖甲煎丸ADR 为“尚不明确”；当飞利肝宁胶囊、护肝片/颗粒/胶囊用药禁忌为“尚不明确”。详见表3。

表3 纳入中成药的药品说明书安全性相关内容Tab.3 Safety - related content in drug instructions of included Chinese patent medicines

纳入文献中，仅1篇报道了当飞利肝宁胶囊的ADR（但无具体类型），ADR 发生率为33.33%［3］；仅2篇报道了壳脂胶囊的ADR，主要包括口干、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻，ADR发生率分别为5.8%和6.0%［4-5］。

2.3.2 有效性评价

基于药品说明书：纳入中成药的功能主治见表4，其中当飞利肝宁胶囊、壳脂胶囊、化滞柔肝颗粒药品说明书中明确提及用于治疗NAFLD。

表4 纳入中成药药品功能主治Tab.4 Main functions of included Chinese patent medicines

基于网状Meta分析：以TC为结局指标，以5种中成药（其纳入文献中结局指标包括TC和TG）及安慰剂、水飞蓟宾等药物之间的疗效结果构建网络证据图（见图2；其中A 为当飞利肝宁胶囊，B 为护肝片，C 为安慰剂，D 为血脂康，E 为壳脂胶囊，F 为水飞蓟宾，G 为多烯磷脂酰胆碱，H 为化滞柔肝颗粒，图3 至图5 同），共纳入14项研究，涉及8种药物治疗方案间的比较。

图2 以TC值为结局指标的网络证据图Fig.2 Network evidence with TC as the outcome indicator

a. 与安慰剂比较 b. 与当飞利肝宁胶囊比较图3 各中成药治疗方案TC值分析森林图a.Comparison with placebo b.Comparison with Dangfei Liganning CapsulesFig.3 Forest plot of TC analysis by various treatment regimens of Chinese patent medicines

网状Meta分析一致性模型结果显示，与安慰剂比较，除护肝片外，各药治疗方案均可降低TC，但无明显差异（P＞0.05）。当飞利肝宁胶囊与其余4 种中成药效果也无明显差异（P＞0.05）。详见图3。

以TG 为结局指标，以5种中成药及安慰剂、水飞蓟宾等药物之间的疗效结果构建网络证据图（见图4），共纳入14项研究，涉及8种药物治疗方案之间的比较。

图4 以TG值为结局指标的网络证据图Fig.4 Network evidence with TG as the outcome indicator

网状Meta分析一致性模型结果显示，与安慰剂比较，各药品治疗方案均可降低TG，但无明显差异（P＞0.05），且当飞利肝宁胶囊与其余4 种中成药效果也无明显差异。详见图5。

a. 与安慰剂比较 b. 与当飞利肝宁胶囊比较图5 各中成药治疗方案TG值分析森林图a.Comparison with placebo b.Comparison with Dangfei Liganning CapsulesFig.5 Forest plot of TG analysis by various treatment regimens of Chinese patent medicines

2.3.3 经济性评价

未检索到相关经济学评价。但基于5种中成药之间TC和TG 结果均无显著差异，采用最小成本分析法分别对每个方案的药物经济性及各个品种间的相对药物经济性进行比较。根据加权疗程及日均中位价得到5种中成药治疗NAFLD每个疗程的成本。详见表5。

表5 纳入中成药最小成本分析Tab.5 Results of minimum - cost analysis of included Chinese patent medicines

2.3.4 适宜性评价

药智网和NMPA数据显示，纳入药品剂型多为胶囊剂、片剂和颗粒剂；服用方式均为口服，较为便利；当飞利肝宁胶囊、化滞柔肝颗粒及扶正化瘀片（胶囊）在药品说明书中明确标注了疗程，其余均为未提及；所有NAFLD 中成药均需密封保存。整体而言，当飞利肝宁胶囊服用方式及储存条件均相对简便，且疗程明确。详见表6［其中bid为每天2次，tid为每天3次；化滞柔肝颗粒疗程以连续服药6 d后休息1 d（或遵医嘱）为1个疗程］。

表6 非酒精性脂肪性肝病中成药相关参数Tab.6 Relevant parameters of Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.3.5 可及性评价

通过NMPA 及药智网查询纳入药品2020 年的中标价格（分剂型、规格），并根据药品说明书信息计算限定日剂量（DDD）值。按日均中位价由高到低排序，药品价格信息见表7［其中，扶正化瘀片含薄膜衣片，当飞利肝宁胶囊含硬胶囊，鳖甲煎丸含水蜜丸；最高价、最低价、平均价、中间价（M）均为日均费用；疗程为药品说明书或诊疗指南规范中提出（84 d）；最低工资标准为国家统计局2020 年城镇单位就业人员平均工资（97 379 元）］。其中日均中位价化滞柔肝颗粒最高，护肝片最低。当飞利肝宁胶囊剂日均中位价及疗程费用/最低工资标准值均居第8。

表7 非酒精性脂肪性肝病中成药价格信息及负担情况Tab.7 Price information and affordability of Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.3.6 创新性评价

查询国家专利局及药智网网站，汇总各药品目前已申请完成并授权的有效专利及是否属中药保护品种。纳入药品中，仅扶正化瘀片/胶囊为中药保护品种；5 种中成药获有效专利16 项（其中2 项为发明专利）。整体而言，NAFLD 相关中成药具有创新性，具有开发创新疗效和用途的潜力。详见表8。

表8 纳入中成药药品有效专利情况Tab.8 Effective patents of included Chinese patent medicines

2.3.7 中医药特色评价

本研究中通过查询相关古代医书名籍、《中国药典》及药智网，从中医药理论、人用经验和临床试验3个方面进行中医药特色评价［22-24］。纳入药品均符合中医药基础理论，在处方成分、辨证论治、功能主治及用药安全性等方面均得到充分应用。文献检索到的8种中成药的真实世界研究较少，但民间使用广泛。药智网数据显示，当飞利肝宁片/胶囊、化滞柔肝颗粒、壳脂胶囊已进行针对NAFLD 的临床试验。总之，NAFLD 相关中成药具有一定的中医药特色，有研发、应用价值。

3 讨论

本研究中，当飞利肝宁胶囊的ADR、用药禁忌尚不明确。且在纳入评价的文献中，该药仅1篇报道了ADR。在有效性方面，当飞利肝宁胶囊等3种中成药药品说明书中有明确写明NAFLD 为其适应证。当飞利肝宁胶囊方案与其余同类型中成药方案在降低TC 和TG 上均优于安慰剂，且各药间无统计学差异。在经济性方面，截至投稿日期尚无当飞利肝宁胶囊、护肝片、血脂康、壳脂胶囊、化滞柔肝颗粒治疗NAFLD 的相关药物经济学评价文献，最小成本分析结果显示，当飞利肝宁胶囊疗程总费用排第3位，经济性较好。适宜性方面，当飞利肝宁胶囊服用方式及储存条件均相对简便，且有明确的疗程，相较于一些需严格控制储藏温度的同类型产品而言适宜性更优。可及性方面，当飞利肝宁胶囊剂日均中位价在全部药品中排第8位（区分剂型）。当飞利肝宁胶囊的疗程费用/最低工资标准值居中，整体可及性较好。创新性方面，当飞利肝宁胶囊有2项有效专利（均为发明专利）。8种NAFLD相关中成药在一定程度上均有创新性，具有开发创新疗效和用途的潜力，多数来自经典名方且在民间已大量使用，其中当飞利肝宁片/胶囊进行了针对NAFLD的临床试验，具有一定的中医药特色。

综上所述，本研究中从7 个维度综合评价8 种NAFLD 相关中成药，尤其是当飞利肝宁胶囊在改善TC和TG 方面有明显疗效，与同类型中成药的安全性、有效性相当，经济性适宜，且有较好的适宜性、可及性与中医药特色。但本研究也存在一定局限性，如安全性数据主要来源于已发表及未发表的RCT 数据，未来仍需大样本的真实世界数据来验证评估结果的可靠性。NAFLD 中成药的RCT 较少，有些中成药无法纳入网络Meta分析，有效性评价结果可能存在偏倚。