先兆早产孕妇的临床特征及自发性早产发生风险模型的构建与验证

裴 菲,张媛媛,李 青

(1.安庆市立医院妇产科,安徽 安庆 246000;2.延安大学附属医院生殖医学科,陕西 延安 716000)

先兆早产(threatened preterm labor,TPL)是指妊娠在28～37周内,子宫出现规则或不规则收缩,且宫颈管出现渐进性缩短的现象[1-2]。作为临床上常见的妊娠并发症之一,TPL发病率占所有妊娠疾病的13%～18%,并呈逐年上升趋势,其在高龄产妇中尤为常见[3]。TPL的发病机制复杂,是多种因素共同作用的结果,其中环境、内分泌异常、子宫缺陷、染色体异常等均是影响TPL发生的常见因素。出现TPL症状的孕妇大多会面临自发性早产的妊娠结局,不仅对孕妇的健康造成严重危害,还会导致新生儿出现一系列早产儿并发症,对新生儿智力发育及生命安全产生极大的影响[4]。因此,对TPL进行准确的诊断,并在早期快速采取有效的干预措施,对降低自发性早产的发生率和保障母婴安全等方面具有重要意义。目前,临床上对TPL的诊断主要是通过阴道超声测量孕妇宫颈长度进行判断[5],但因其病因复杂,单一的诊断指标预测的准确性不高。近年来,临床症状联合生化标志物及超声检查的共同应用在一定程度上提高了对TPL预测的准确性[6]。TPL早期症状为腹痛、不规律宫缩、少量阴道出血,之后发展为规律宫缩,宫颈管消退、扩张,最终出现自发性早产[7]。造成自发性早产的生理学机制复杂,目前临床上认识有限,但其与子宫过度膨胀、母体感染等妊娠并发症密切相关,并已得到广泛共识[8]。本文通过对TPL孕妇的临床特征进行深入研究,旨在探讨其对自发性早产发生风险的影响。

1研究对象与方法

1.1研究对象

回顾性分析2019年5月至2022年5月安庆市立医院收治的135例TPL孕妇的临床资料,孕妇年龄为23～40岁,平均(27.89±3.37)岁;孕周为29～35周,平均(30.56±0.54)周。所有孕妇均接受盐酸利托君保胎治疗。

采用随机数字法将就诊患者以2∶1的比例分为训练集(90例)与验证集(45例),分别用于构建自发性早产发生风险模型及模型的验证。训练集患者年龄为23～38岁,平均(27.56±3.17)岁;孕周为29～34周,平均(30.85±0.69)周;根据是否发生自发性早产,将其分为自发性早产组(58例)与非自发性早产组(32例)。验证集患者年龄为25～40岁,平均(28.23±3.42)岁;孕周为29～35周,平均(30.26±0.47)周。训练集与验证集患者年龄、孕周比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准:①年龄≥20岁;②孕周为28～37周;③确诊为TPL;④产检证实为单胎妊娠;⑤胎儿形态及胎盘未见异常。排除标准:①采用辅助生育技术妊娠;②甲状腺功能异常;③合并感染性疾病;④治疗性早产孕妇[9]。

本研究通过安庆市立医院伦理委员会审批(审批编号:AQH349)。

1.2方法

1.2.1观察指标

收集孕妇的一般资料,包括年龄、孕周、心理情况、睡眠质量;病理检查是否存在妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、子痫前期、阴道菌群异常;于患者入院时采集晨空腹静脉血,检测胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin,fFN)、胎盘α1-微球蛋白(placenta α 1-microglobulin,PAMG-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、一氧化氮(nitric oxide,NO)及基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1)水平;B超检查是否存在羊水过多、瘢痕子宫、前置胎盘、胎膜早破,通过阴道超声(transvaginal ultrasound,TVU)测量孕妇宫颈长度(cervical length,CL);胎心监测是否出现胎儿宫内窘迫;记录TPL孕妇的妊娠结局。

1.2.2诊断标准

TPL的诊断标准[10]:①妊娠不足37周;②子宫出现规则或不规则收缩;③部分患者伴有少量阴道出血。

自发性早产的诊断标准[11]:①妊娠不足37周;②自发出现子宫规则收缩;③阴道出血;④宫颈管进行性缩短。

1.3统计学方法

2结果

2.1 TPL孕妇的临床特征及单因素分析

在训练集90例患者中,有32例(35.56%)为足月妊娠,58例(64.44%)为自发性早产。在出现症状3、7、14天内,分娩者分别有16例(17.78%)、18例(20.00%)和21例(23.33%)。自发性早产组的新生儿出生体重<2 500g占62.07%(36/58),转新生儿重症监护室(NICU)占89.66%(52/58);非自发性早产组的新生儿出生体重<2 500g占3.13%(1/32),转NICU占28.13%(9/32),自发性早产组的新生儿出生体重<2 500g和转NICU的比例均明显高于非自发性早产组,差异均有统计学意义(χ2值分别为29.595、35.749,P<0.05)。

对TPL孕妇的临床特征进行单因素分析,结果显示,自发性早产组的fFN、CL、PAMG-1水平异常、TIMP-1水平异常、IL-8水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、胎膜早破的分布与非自发性早产组比较差异均有统计学意义(P<0.05);而自发性早产组的年龄、孕周,以及IL-6水平异常、PGE2水平异常、NO水平异常、妊娠期高血压疾病、子痫前期、瘢痕子宫、前置胎盘、胎儿宫内窘迫、阴道菌群异常、心理情况、睡眠质量的分布与非自发性早产组比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2多因素Logistic回归分析影响TPL孕妇发生自发性早产的危险因素

根据单因素分析筛选出自发性早产组与非自发性早产组比较差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析,结果显示,fFN、CL、PAMG-1水平异常、TIMP-1水平异常、IL-8水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、胎膜早破均为TPL孕妇发生自发性早产的独立危险因素(P<0.05),见表2。

表1 自发性早产组与非自发性早产组TPL孕妇临床特征的比较Table 1 Comparison of clinical characteristics of TPL pregnant women in spontaneous preterm labor group and non-spontaneous preterm labor group

表2 多因素Logistic回归分析影响TPL孕妇发生自发性早产的危险因素Table 2 Multifactorial logistic regression analysis of the occurrence of spontaneous preterm labor in pregnant women with TPL

2.3 ROC曲线评估各项指标对TPL孕妇自发性早产的预测情况

经ROC曲线评估,结果显示,8项指标联合预测自发性早产的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.844,其对自发性早产的预测价值均高于fFN、CL、PAMG-1水平异常、TIMP-1水平异常、IL-8水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、胎膜早破各单项指标,见表3、图1。

表3 ROC曲线评估各项指标对TPL孕妇自发性早产的预测价值Table 3 ROC curves to assess the predictive value of indicators for spontaneous preterm labor in pregnant women with TPL

图1 各项指标对TPL孕妇自发性早产 预测价值的ROC曲线Fig.1 ROC curves for the predictive value of spontaneous preterm labor in pregnant women with TPL

2.4基于贝叶斯网络模型的TPL孕妇自发性早产发生风险模型的构建

采用R软件构建预测TPL孕妇发生自发性早产的贝叶斯网络模型,模型包含9个节点,10条有向边,利用最大似然估计法获得各节点条件概率,fFN≥50ng/mL、CL≤2.5cm、胎膜早破、PAMG-1水平异常与发生自发性早产存在直接联系,TIMP-1水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、IL-8水平异常与发生自发性早产存在间接影响,见图2。

2.5贝叶斯网络模型预测TPL孕妇发生自发性早产的推理

利用Netica软件进行贝叶斯网络模型风险预测,当发生fFN≥50ng/mL、羊水过多、胎膜早破时,自发性早产发生率为80.61%,见图3。

图2 TPL孕妇发生自发性早产的贝叶斯网络模型分析图Fig.2 Bayesian network model analysis diagram for spontaneous preterm labor occurring in pregnant women with TPL

图3 TPL孕妇发生自发性早产的贝叶斯网络模型推理图Fig.3 Bayesian network inference diagram of spontaneous preterm labor in pregnant women with TPL

2.6贝叶斯网络模型的评价

2.6.1区分度的评价

采用ROC曲线对贝叶斯网络模型区分度进行评价,结果显示,训练集与验证集的AUC分别为0.892(95%CI:0.840～0.943,P<0.001)、0.875(95%CI:0.824～0.926,P<0.001),灵敏度分别为96.29%、96.62%,特异度分别为95.35%、94.46%,表明模型的区分度良好,见图4。

图4 贝叶斯网络模型的ROC曲线验证图

2.6.2准确度的评价

绘制校正曲线,结果显示,训练集与验证集的C-index分别为0.866(95%CI:0.702～0.943,P<0.001)、0.879(95%CI:0.723～0.981,P<0.001),训练集、验证集的校正曲线均与理想曲线拟合反映良好,见图5。

图5 贝叶斯网络模型的校正曲线验证图

2.7 TPL孕妇的妊娠结局

非自发性早产组的延长妊娠时间、新生儿体重、新生儿5min Apgar评分均高于自发性早产组,经比较差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 TPL孕妇妊娠结局的比较Table 4 Comparison of pregnancy outcomes among pregnant women with TPL

3讨论

自发性早产的发生与众多因素密切相关,可直接导致胎儿不足月生产,且早产儿相关并发症发生率较高[12-13],给患儿家庭及社会都增加了一定的负担。因此,了解自发性早产的发生原因,并采取相应的预防及治疗措施是临床上亟待解决的热点问题[14]。对于TPL孕妇的临床特征及自发性早产发生风险的研究对早期预防和干预至关重要,对降低早产率和相关产后并发症具有积极意义[15]。

3.1自发性早产发生的危险因素分析

本研究显示,影响发生自发性早产的因素很多,fFN、CL、PAMG-1水平异常、TIMP-1水平异常、IL-8水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、胎膜早破均是发生自发性早产的独立危险因素。正常妊娠过程中,fFN的释放被阻滞,若检测到fFN水平升高则提示蜕膜与胎膜可能发生分离,自发性早产发生风险增高[16-17]。妊娠期CL的变化是预测孕妇分娩的重要指标,正常的CL是保障胎儿足月生产的重要前提。分娩前孕妇CL明显缩短,因此可以通过测量CL而有效预测孕妇早产及分娩时间[18-19]。自发性早产发生的风险性随着CL的缩短而升高[20]。孕妇羊水中的PAMG-1水平较高,而在宫颈分泌物中的含量较低,当孕妇出现胎膜早破现象时,PAMG-1会随着羊水进入孕妇的宫颈及阴道中,因此通过检测PAMG-1水平能有效判断胎膜早破的发生,进而预测自发性早产[21-22]。TIMP-1在防止胎膜张力下降、宫颈基质内结缔组织松弛、宫颈扩张方面发挥着重要作用,进而对自发性早产的发生产生影响[23]。IL-8参与胎盘中的炎性反应,IL-8水平的升高促使溶酶体酶分泌增加,进而诱导胎膜组织松弛或坏死,最终导致胎膜早破,继而引发自发性早产[24-25]。羊水过多会导致子宫过分扩张,不仅增加了宫腔压力,还会对子宫下段造成压力,使胎膜早破风险升高,并且羊水过多会促使垂体分泌催产素,增加自发性早产的发生风险[26]。妊娠期糖尿病会导致孕妇胎盘血管内皮功能障碍,破坏血管内皮结构,造成胎盘血管痉挛或减少胎盘血流,致使胎儿氧气和营养物质供应不足,引发胎儿宫内窘迫,最终发生自发性早产。胎膜早破的发生可能与感染、宫腔压力增加等多种因素有关,完整的胎膜可有效预防感染,若发生胎膜早破,流出的羊水会改变阴道内环境,其利于细菌繁殖,使宫腔感染,进一步破坏胎膜结构,促使宫颈软化、宫缩频繁,最终导致自发性早产[27]。有研究指出,非自发性早产产妇的妊娠结局优于自发性早产产妇[28]。这与本研究结果一致。因此,研究TPL孕妇的临床特征对自发性早产发生风险的影响有助于更好地探索自发性早产的发生规律与机制,临床可据此采取合理干预措施。

3.2预测发生自发性早产的贝叶斯网络模型的验证

本研究在单因素和多因素分析的基础上,针对fFN、CL、PAMG-1水平异常、TIMP-1水平异常、IL-8水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、胎膜早破危险因素建立了贝叶斯网络模型,ROC曲线和校正曲线评价显示,模型的区分度和准确度良好,可为临床预测自发性早产的发生提供帮助。单因素分析初筛预测因子,再纳入多因素Logistic回归模型进行逐步分析,以此筛选出的变量更为严谨。应用C-index、ROC曲线、校正曲线多种方式验证显示该模型具有可信度。本研究还显示,8项指标联合预测自发性早产发生的AUC为0.844,其对自发性早产的预测价值高于各单项指标,提示多种因素联合预测效果更佳。

本研究也存在一些不足之处,较多临床特征综合预测发生自发性早产的准确性更高,但本研究纳入的临床特征不够全面,得到的结果也可能因为样本量不足而产生偏倚,因此尚需扩大样本量和更多的临床指标进行更加全面地分析。

综上所述,TPL孕妇的fFN、CL、PAMG-1水平异常、TIMP-1水平异常、IL-8水平异常、羊水过多、妊娠期糖尿病、胎膜早破均对自发性早产发生风险有较高的预测价值。