3,5-二甲酚的制备方法及应用进展

吴相浩

（1.浙江金科日化原料有限公司，浙江 绍兴 312300；2.金科化工研究院,浙江 绍兴 312300）

3,5-二甲酚（3,5-xylenol），又称3,5-二甲基苯酚，分子式：C8H10O，相对分子质量：122.2，CAS 号：108-68-9，熔点：68 ℃，沸点：222 ℃，在常温下为白色针状晶体，难溶于水，能溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂及强碱溶液中，其分子结构见图1。

在有机合成中，3,5-二甲酚是一种非常重要的中间体，在农药合成、医药中间体制备、高端染料和树脂黏合剂等领域均有广泛应用。近年来，由于其下游产品4-氯-3,5-二甲基苯酚（PCMX）在抗菌、消毒领域具有重要作用，3,5-二甲酚的应用前景更为广阔[1]。

1 3,5-二甲酚制备方法

按照反应起始原料和工艺的不同，3,5-二甲酚的制备方法可以分为以下11 种。

1.1 煤焦油提取法

煤焦油提取法是3,5-二甲酚在工业化生产中最早应用的方法，煤干馏回收的焦油中含有17%~20%的酚类、68%~70%的烃类以及9%~10%的苯及其同系物，具有很高的应用价值。鞍钢新钢铁公司化工总厂于2002 年以焦油提取产品工业甲酚为原料进行深度加工，成为国内首家批量生产3,5-二甲酚的厂家。以工业二甲酚（3,5-二甲酚质量分数为57.89%）为原料，经过二次间歇精馏分离提纯，得到纯度＞95%的3,5-二甲酚产品，收率达65%[2]。

哈尔滨气化厂从煤焦油中提取3,5-二甲酚工艺为[3]：蒸馏提取出沸点＜360 ℃的轻质油；酸碱洗涤得到含有中性油、吡啶碱和萘等杂质的酚钠粗盐；经过加热吹扫除去酚钠粗盐中的油气和水气，得到洁净的酚钠盐粗品；酚钠盐分解主要以30%的稀硫酸或一定量的CO2与酚盐反应，得到3,5-二甲酚粗品与盐。由于3,5-二甲酚沸点较高，为降低其分解及高沸物聚合结焦，粗酚精制通常采用间歇减压精馏进行分离。工艺流程见图2。此法提高了煤焦油的利用价值，但工艺流程长、成本高、收率低，较难工业化。

图2 煤焦油提取法制备3,5-二甲酚工艺流程图

1.2 苯酚烷基化法

苯酚烷基化法制备3,5-二甲酚工艺为：以苯酚与甲醇为原料，在催化剂作用下通过烷基化反应一步得到3,5-二甲酚[4]。此工艺的关键是催化剂的选择。苯酚烷基化催化剂品种繁多，其中均相催化剂主要为质子酸等，非均相催化剂包括金属氧化物、酸性分子筛以及离子交换树脂等。分子筛由于其特殊的孔道结构被广泛应用于苯酚烷基化。

王俊丰等[5]使用浸渍工艺制备Ce-SBA-15 分子筛催化剂，在460 ℃，重时空速为3 h-1,苯酚转化率达到66.89% ，3,5-二基苯酚选择性为38.42%。其反应方程式见Scheme 1。

Scheme 1 苯酚烷基化法制备3,5-二甲酚

此反应工艺简单，由于原料苯酚及甲醇上羟基定位效应，导致苯环的邻位及对位更易集中生成2,6-二甲基苯酚，目标产物3,5-二甲酚选择性只有30%左右，难以工业化应用。

1.3 间二甲苯羟基化法

间二甲苯羟基化法是以间二甲苯为原料，在催化剂作用下直接制备3,5-二甲酚的工艺。Monfared 等[6]以Al2O3载体负载Fe3+为催化剂、乙腈为溶剂、双氧水为氧化剂，60 ℃下，二甲苯发生羟基化反应得到目标产物3,5-二甲酚，收率约为13%。

王延吉等[7]采用MoO 负载型催化剂，在4 MPa、60 ℃~95 ℃条件下反应，目标产物选择性为80%，收率约为16%。合成机理见Scheme 2。

Scheme 2 间二甲苯羟基化法制备3,5-二甲酚

此法成本不高，但收率较低，且产生多种杂质，后续分离装置复杂，因此优化催化剂选择性及反应条件以提高收率，对此法的工业化应用具有重要意义。

1.4 异佛尔酮催化芳构化法

异佛尔酮芳构化法机理主要是根据异佛尔酮中含有的不饱和双键，在高温条件下（640 ℃~675 ℃）发生酚酮重排及分解反应[8-9]。此反应主要受反应温度、压力及不同种类催化剂的影响。异佛尔酮芳构化催化剂主要有碘甲烷、溴苯、硝基甲烷、四氯化碳等均相催化剂，以及V2O5/Al2O3、Cr2O3/Al2O3、镍铬钢18/8 的合金等非均相催化剂等[10-14]。

此法工艺流程简单，合成路线较短，停留时间短，三废排放少，是一条极具潜力的生产路线，也是目前工业上制备3,5-二甲酚的主流方法。山西金晖建鑫新材料科技有限公司、山东奥友生物科技股份有限公司等使用此法生产，但是在高温条件下异佛尔酮的裂解反应较为复杂，杂质副产较多导致目标产品纯度较低。一些具有较高选择性的贵金属催化剂由于价格昂贵，限制了其大规模应用。异佛尔酮催化芳构化制备3,5-二甲酚见Scheme 3。

Scheme 3 异佛尔酮催化芳构化制备3,5-二甲酚

1.5 丙酮气相合成法

丙酮气相合成法是以丙酮为原料，在催化剂作用下在同一反应器中经过预热汽化后脱水缩合、Michael 加成得到异佛尔酮，随后进一步芳构化得到3,5-二甲酚。反应示意图见Scheme 4。该方法具有原料简单、催化剂MgO 等固体碱成本较低、流程简单等优点，是目前研究的主要方向[15]。丙酮气相合成法的关键是催化剂的选择。刘贤响等[16]以MgO 为催化剂，在500 ℃、0.5 MPa 的固定床反应器中进行气相丙酮法合成3,5-二甲酚，丙酮的转化率为55.17%，产品选择性达到30.60%。随后在丙酮原料中加入10 wt%水和20 wt%环己烷，目标产品选择性提高到33.8%。

Scheme 4 丙酮气相合成法制备3,5-二甲酚

刘超等[17]提出在固定床反应器中均相-非均相协同催化，以5% CaO/γ-Al2O3（上层）+15%ZnO/γ-Al2O3（下层）为固体催化剂，硝基甲烷和1-氯丁烷（质量比为4:1）为均相催化剂，催化剂上、下层温度分别为270 ℃和500 ℃，在0.5 MPa下，进料速度为0.8 mL/min，均相催化剂占比为2 wt%，丙酮转化率为85.23%，3,5-二甲酚的选择性为51.34%。

1.6 3,5-二甲基-2-环己烯酮脱氢催化法

3,5-二甲基-2-环己烯酮脱氢催化法[18]是以3,5-二甲基-2-环己烯酮为原料，在催化剂作用下，直接制备3,5-二甲酚（Scheme 5）。此工艺的关键是脱氢催化剂的选择。单绍军等[19]以PdCl2为催化剂，在叔丁醇体系中，将3,5-二甲基-2-环己烯酮、碳酸钠及催化剂同时在氮气保护下于90 ℃下回流反应8 h 得到目标产品。3,5-二甲基-2-环己烯酮与催化剂的摩尔比为1:1，收率为72%。姜红宇等[20]以Pd/C 为催化剂，在双戊烯体系中反应制备了3,5-二甲酚，收率达到79%。

Scheme 5 3,5-二甲基-2-环己烯酮脱氢催化法制备3,5-二甲酚

此法制备3,5-二甲酚反应温和，收率较高，但催化剂成本高、原料较难获取，仍较难工业化应用。

1.7 乙基间二甲苯氧化水解法

乙基间二甲苯氧化水解法是以乙基间二甲苯为原料，经氧化及水解得到3,5-二甲酚。此法绿色安全，对环境污染较少，原子利用率高，然而原料乙基间二甲苯较难制备，且在氧化过程中产生的过氧化物中间体活性较高，中间体极不稳定，目前仍处于研究阶段。乙基间二甲苯氧化水解法制备3,5-二甲酚见Scheme 6。

Scheme 6 乙基间二甲苯氧化水解法制备3,5-二甲酚

1.8 异丙基间二甲苯氧化分解法

方东兵[21]以异丙醇与间二甲苯为原料，经过烷基化、氧化、酸解等反应制备3,5-二甲酚。烷基化的优选制备条件为：间二甲苯、异丙醇、三氯化铝的摩尔比为8:1:1，70 ℃下反应7 h，收率为75%，得到纯度为90%的5-异丙基间二甲苯；氧化反应的优选条件为：5-异丙基间二甲苯30 g，N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）3.26 g，偶氮二异丁腈（AIBN）1.0 g，乙腈200 mL，50 ℃下反应16 h，5-异丙基间二甲苯的转化率达到15%，选择性为85%，得到过氧化物；酸解的优选条件为：氧化反应液20 g，浓硫酸（2.5 g）与丙酮（47.5 g）混合，50 ℃下反应2 h，得到3,5-二甲酚，收率可达80%。异丙基间二甲苯氧化分解法制备3,5-二甲酚见Scheme 7。

Scheme 7 异丙基间二甲苯氧化分解法制备3,5-二甲酚

1.9 间二甲苯磺化碱熔法

间二甲苯磺化碱熔法生产3,5-二甲酚工艺较为成熟，并得到广泛使用。其工艺是以间二甲苯为原料，与浓硫酸在185 ℃下发生磺化反应，再于80 ℃下进行中和反应，然后与过量的氢氧化钠在350 ℃下进行碱熔过程、以盐酸进行酸化处理，最后通过减压蒸馏进行分离提纯，得到3,5-二甲酚产品，其纯度可达95%，收率约65%左右[22]。间二甲苯磺化碱熔法制备3,5-二甲酚见Scheme 8。

Scheme 8 间二甲苯磺化碱熔法制备3,5-二甲酚

1.10 二甲苯胺重氮化法

二甲苯胺与硫酸通过成盐反应生成二甲基苯胺硫酸盐，随后在亚硝酸钠水溶液中进行重氮化反应，中间产品重氮盐在浓硫酸条件下发生水解反应生成3,5-二甲酚，再经过过滤、精馏、结晶等后处理精制过程得到目标产品3,5-二甲酚[23]。二甲苯胺重氮化法制备3,5-二甲酚见Scheme 9。

Scheme 9 二甲苯胺重氮化法制备3,5-二甲酚

该方法原料成本较高，工艺复杂，并且生产过程中产生三废较多，基本被淘汰。

1.11 二甲苯酰化氧化水解法

二甲苯酰化氧化水解法是以二甲苯和酸酐或烷基酰卤为原料，经过酰化、氧化和水解反应制备3,5-二甲酚[24]。该法基于拜耳-维利格氧化反应，在催化剂作用下，二甲基羰基化合物发生重排，生成3,5-二甲基羰基化合物，随后通过氧化和水解过程，得到3,5-二甲酚产品。二甲苯酰化氧化水解法制备3,5-二甲酚见Scheme 10。

Scheme 10 二甲苯酰化氧化水解法制备3,5-二甲酚

该反应条件温和，三废较少，具有一定的工业应用前景，目前仍处于研发阶段。

2 3,5-二甲酚的应用进展

2.1 制备4-氯-3,5-二甲基苯酚

以3,5-二甲酚为原料，通过氯化反应制得消毒剂4-氯-3,5-二甲基苯酚[25]（PCMX），化学性质稳定，具有极好的杀菌消毒效果，在医院、家用、工业上都有广泛应用。PCMX 用作防霉抗菌剂，广泛应用于消毒和日化护理行业，也可以作为防腐剂用于涂料、胶水、纺织等多个领域。

2.2 制备3,5-二甲氨基甲酸酯

以3,5-二甲酚为原料，制得的杀虫剂灭除威[26]（3,5-二甲氨基甲酸酯，XMC）。XMC 高效低毒，对高等动物低毒，对鱼类毒性较小，具有高度选择性及快速击倒性的特点，能够有效防治稻飞虱、棉铃虫、三化螟等多种害虫，对环境危害小，得到广泛使用。

2.3 制备酚醛树脂黏合剂

3,5-二甲酚在酸或碱催化作用下，与尿素、甲醛缩合得到树脂聚合物[27]。这种聚合物树脂制备工艺简单，无需额外的促进剂。由于其优良的黏合作用，广泛应用于陶瓷制品、造纸工业、皮革制造等多个行业，具有黏合效果强、耐腐蚀、耐高温、耐湿等多重优异性能。

同时，3,5-二甲酚还可用于合成阿曲汀、维生素E 等多种药品、化妆品、保健品，均取得良好的应用效果。

3 结论

（1）目前国内外对3,5-二甲基苯酚的制备研究已较为广泛，但是主要的工业化合成方法仍是以间二甲苯磺化碱熔法及异佛尔酮裂解法为主。间二甲苯磺化碱熔法过程复杂、污染严重、产品纯度较低；异佛尔酮裂解法也存在反应副产物多、产品纯度低的问题，制备工艺缺少大的突破。因此开展3,5-二甲基苯酚的合成工艺优化仍具有重要的意义。

（2）随着科研人员对3,5-二甲酚研究的不断深入，其应用领域也在不断扩大，作为重要的精细化工中间体具有良好的市场前景。