冠心病病人血清Homer1及LKB1水平与冠状动脉病变严重程度的相关性

邱 洪,叶加宝,殷 莺

冠心病为临床常见病,该病致死率较高,可对病人的生命健康造成严重的威胁[1]。动脉粥样硬化斑块形成在冠心病的发生、发展中发挥着关键的作用,研究证实,Ca2+稳态失衡在冠状动脉粥样硬化的发生、发展中起关键作用[2]。Homer蛋白最早在神经系统中被发现,随着对该蛋白的研究深入,发现其在心血管疾病方面也有重要的作用,Homer亚型主要有Homer1、Homer2及Homer3,不同的亚型作用有所不同[3-4]。Homer1可通过上调机基质相互作用分子1及调节胞浆内Ca2+浓度,因而有学者认为该指标与冠心病的发生有关[5]。肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)为肿瘤生长抑制因子的一种,除可调控细胞生长、代谢外,近年的研究发现,LKB1还可通过降低胆固醇的合成而在动脉粥样硬化性疾病的发生中起重要的调控作用[6]。血清Homer1、LKB1虽被证实与冠心病的发生发展有关,但关于上述指标是否与冠状动脉病变严重程度具有相关性尚无定论。因此,本研究旨在分析冠心病病人血清中Homer1及LKB1水平与冠状动脉病变严重程度的相关性,以期为冠心病的临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2021年12月在苏州市立医院确诊为冠心病并行冠状动脉造影检查的94例病人为病例组,并选取同期就诊的不明原因胸痛非冠心病病人42例为对照组。纳入标准:1)病例组经冠状动脉造影检查显示冠状动脉的左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉中至少有1支血管内径狭窄程度在50%及以上,对照组狭窄程度在50%以下;2)病例组首次确诊为冠心病;3)意识清楚,可配合检查;4)研究对象或其家属知情并签署知情同意书。排除标准:1)对造影剂过敏的病人;2)有冠状动脉支架植入或冠状动脉搭桥术史的病人;3)陈旧性心肌梗死病人;4)自身免疫性疾病病人;5)近期有全身感染性疾病的病人。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

病人入院后收集研究对象性别、年龄、体质指数(BMI)、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史、吸烟史、糖化血红蛋白等资料。

1.2.2 血清Homer1及LKB1水平检测

病人入院24 h内,治疗前采集空腹外周血2 mL,采用酶联免疫吸附法检测病人血清Homer1及LKB1水平,操作由专业人员严格按试剂盒说明书进行。

1.2.3 冠状动脉狭窄程度的评估

主要参照美国心脏病协会冠状动脉血管造影图像分段评价标准[7]及Gensini积分[8]对病人冠状动脉狭窄程度进行评估。狭窄程度方面:<25%计1分,26%～50%分计2分,50%～75%分计4分,76%及以上计8分;狭窄部位:左主干×5,左前降支近段及回旋支近段×2.5,左前降支中段×1.5,第1对角支、回旋支远段、后降支均×1,第2对角支×0.5;将各分支分数相加即为Gensini积分。根据Gensini积分分为3组:<20分为轻度组,20～55分为中度组,>55分为重度组。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组一般资料比较

病例组94例冠心病根据冠状动脉狭窄程度分为轻度组32例,中度组26例,重度组36例,各组性别、年龄、BMI、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史、糖化血红蛋白比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 各组血清Homer1及LKB1水平比较

对照组血清Homer1为(0.018±0.003)ng/mL,血清LKB1为(4.96±1.43)μg/L;轻度组血清Homer1为(0.041±0.013)ng/mL,血清LKB1为(3.74±1.22)μg/L;中度组血清Homer1为(0.055±0.016)ng/mL,血清LKB1为(2.93±0.71)μg/L;重度组血清Homer1为(0.069±0.022)ng/mL,血清LKB1为(2.13±0.55)μg/L。轻度组、中度组与重度组血清Homer1水平均高于对照组,血清LKB1水平均低于对照组,重度组血清Homer1水平高于轻度组、中度组,血清LKB1水平低于轻度组、中度组,中度组Homer1水平高于轻度组,血清LKB1水平低于轻度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见图1、图2。

图1 各组血清Homer1水平比较

图2 各组血清LKB1水平比较

2.3 冠心病病人血清Homer1及LKB1水平与Gensini积分的相关性分析

相关性分析结果显示,冠心病病人血清Homer1水平与Gensini积分呈正相关(r=0.603,P<0.05);冠心病病人血清LKB1水平与Gensini积分呈负相关(r=-0.659,P<0.05)。详见图3、图4。

图3 血清Homer1与Gensini积分的相关性

图4 血清LKB1与Gensini积分的相关性

2.4 血清Homer1及LKB1水平对冠心病的诊断效能

ROC曲线分析结果显示,血清Homer1诊断冠心病的截断值为0.39 ng/mL,曲线下面积(AUC)为0.857,敏感度为79.79%,特异度为83.33%。血清LKB1诊断冠心病的截断值为3.81 μg/L,AUC为0.694,敏感度为70.21%,特异度为73.80%。详见表2、图5。

图5 血清Homer1及LKB1诊断冠心病的ROC曲线分析

表2 血清Homer1及LKB1水平对冠心病的诊断效能

3 讨 论

冠心病的发生与遗传因素及环境因素均有密切的关系[9]。虽然近年来随着医疗技术的发展,冠心病的病死率得到一定的控制,但随着人口老龄化进程的不断加快,现代社会生活压力的增加及生活水平的提高,慢慢养成了熬夜、暴饮暴食等不良的生活习惯,冠心病的发病人数仍呈持续升高的趋势[10]。冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄或堵塞是引起冠心病的重要原因[11]。

有研究发现,Ca2+稳态失衡在动脉粥样硬化斑块形成中起着关键的作用,血小板的分泌聚集、血栓的形成均与受钙库操纵的钙内流(storeoperated Ca2+entry,SOCE)所调控的胞浆内Ca2+水平升高有关[12]。Homer最早在神经系统中被广泛研究,近年来,越来越多的研究发现Homer在心血管方面也有重要的作用。本研究结果显示,与对照组相比,轻度组、中度组与重度组血清Homer1水平均升高;且相关性研究证实Homer1与代表冠状动脉病变严重程度的Gensini积分呈正相关。关于Homer1对冠状动脉病变严重程度影响的机制目前尚不明确,可能与Homer1可上调基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)和Ca2+释放激活Ca2+通道蛋白质1(calcium release-activated calciumchannel protein,Orail1)的活性有关,STIM1及Orail1均为SOCE的重要组成部分,通过上调STIM1及Orail1可对SOCE通道活性造成影响,调节胞浆内Ca2+离子浓度引起血小板出现病理性改变而引起血栓形成[13]。

除Ca2+稳态失衡外,血脂、胆固醇水平异常在心血管疾病的发生、发展过程中也发挥着重要的作用,尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平的升高被证实与心血管疾病的发生密切相关。目前,临床上常使用他汀类药物以抑制三羟基三甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)活性,HMG-CoA还原酶是腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)作用底物的一种,当AMPK被激活后可抑制HMG-CoA还原酶活性而达到降低胆固醇合成的作用[14]。LKB1为肿瘤生长抑制因子的一种,近年研究发现LKB1在心血管疾病的发生发展中有重要作用[15]。本研究结果显示,与对照组相比,轻度组、中度组与重度组血清LKB1水平均降低,且相关性分析结果显示,冠心病病人血清LKB1水平与Gensini积分呈负相关,究其原因可能与LKB1水平下降可致AMPK-雷帕霉素复合物1(mTORC1)轴被激活而引起mTORC1磷酸化,降低AMPK生物学效应致HMG-CoA还原酶活性无法被抑制而使血浆胆固醇合成增加有关,因此,LKB1水平下降的冠心病病人冠状动脉粥样硬化病情更严重[16]。脂质浸润学说、炎症免疫学说均为被广泛认可的动脉粥样硬化发病机制,血清Homer1及LKB1可分别反映病人Ca2+内流及脂质水平而从不同角度评估冠心病病人冠状动脉病变严重程度,ROC分析结果显示血清Homer1及LKB1对于冠心病均有较高的预测价值[17]。

综上所述,冠心病病人血清Homer1水平高于不明原因胸痛非冠心病病人,且随冠状动脉病变程度加重而升高,LKB1水平低于不明原因胸痛非冠心病病人,且随冠状动脉病变程度加重而下降,血清Homer1及LKB1均对冠心病有预测价值。但因本研究为单中心研究,样本量小且所选择的指标有限,结果可能有一定的偏倚,有待于日后进行多中心、大样本量研究进一步证实。