浅析有机磷农药的发展趋势及毒理作用

王佳琪 等

孙亮  邹世辉  戴旭明  王冲

摘要：本文以有机磷农药为基点，通过综述有机磷农药在国内外发展历史及其对于农业生产和生活的利害，再结合有机磷农药的结构浅析了有机磷农药的毒理特性以及中毒后的相关治疗手段，最后展望了未来农药的发展趋势；旨在为有机磷农药的合理运用、有机磷农药中毒的识别和正确治疗以及未来新型农药的推广提供支持。

关键词：有机磷农药；农药发展史；有机磷农药中毒；农药新品种

1 有機磷农药发展史

有机磷农药的探索期是从1820年第一个有机磷化合物的研究到1937年德国人施拉德在拜耳实验室发掘到首个有杀虫效果的有机磷化合物[1]，这期间的研究持续了一个多世纪。1943年，施拉德将第一个有机磷杀虫剂商品化后，农药领域刮起了一阵“旋风”，各种有机磷农药的研究开发达到了鼎盛期，尤其是1950年到1965年这一阶段。据统计1930—1985年共有147个有机磷化合物被发现，其中有50多个化合物是由拜耳公司开发。现如今，农药市场上有机磷农药的数量已然超过了300多个品种。

2 国内发展现状

纵观我国农药产业的发展历史，从新中国成立以来的从无到有，再到近10年以来产量从小到大，品种由少到多，其发展速度可见一斑。到2005年我国农药总产量已经突破100万t，在施用面积上达到世界第二，在年产量上更是无出其右。而有机磷农药在整个产业里，可谓中流砥柱，因为在1983～2002这一段时期，有机磷农药的发展达到了高潮，约30种以上（约占整个行业市场的七成以上）的有机磷农药被研制出来，并大规模应用在全国的农业生产上，在直接提高农作物及经济作物产量的同时，也极大地推动了我国农药行业的发展。随着各种有机磷农药被研制出来，一系列威胁人类健康安全问题渐渐显露出来。1990年到2002年我国杀虫剂产量约占全国农药总产量的70%，有机磷杀虫剂约占杀虫剂总产量的70%，而有机磷杀虫剂的高毒型品种约占有机磷农药产量的70%[2]，这表明我国农产品质量安全和人类健康正面临巨大挑战。从2005年我国成为《鹿特丹公约》缔约国，到2007年全面禁止使用和销售甲胺磷、对硫磷、甲基对硫磷、久效磷和胺磷5种高毒型有机磷农药，再到现如今将氧乐果、甲拌磷、水胺硫磷等以限用药管理，无不体现出我国在保障老百姓舌尖上的健康和营造绿水青山的巨大决心。随着一批高毒型有机磷农药退出行业舞台，为了保证农业产量和农药行业的可持续发展，研究开发新型低毒高效有机磷农药新品种成为趋势。

3 有机磷农药简介

我们将磷酸酯类和硫代磷酸酯类等一些有机化合物因其具有昆虫致死效果而称之为有机磷农药（Organophosporus pesticides，OPs），其结构通式（如图1），其中R1和R2通常为烷氧基和烷基，Z为无机酸基，有机酸基和其他一些酸性基团。我们根据结构的不同将市面上常见的有机磷农药分类并挑选有代表性的列出如图2（从左到右依次为磷酸酯类：敌敌畏、硫（醇）代磷酸酯类：氧乐果、焦磷酸衍生物：八甲磷、磷酰胺脂类：甲胺磷、膦酸脂类：敌百虫、二硫代磷酸酯类：甲拌磷）所示[3]。

4 有机磷农药的利与弊

有机磷农药虽然在防治虫害方面效果显著，但是若是使用不规范或者超量使用会造成人畜中毒事件。现实中也不乏一些案例如2010年青岛“毒韭菜”事件、2015年福建安溪“毒李子”事件、2015年浙江嘉兴“毒午餐”事件，均是因为所食用食物有机磷农药严重超标。另外有机磷农药对环境的污染也严重威胁着人类的健康，有研究指出我国的各大河流也曾检出过包括乐果、敌敌畏、马拉硫磷在内的数种有机磷农药，如长江和黄河[4]。尽管一些有机磷农药施用不当有严重的危害，但是作为一种高效的杀虫剂其对我国的农业增产增收的贡献是不可忽视的。有数据显示，化学防治在我国农作物产量上的贡献值达到25%～30%，平均1元钱的农药投入能够收获十几倍的农业收入，凭借这种低投入高回报的农业模式，保证了我国十几亿人的口粮。英国农药专家Cooping博士曾报告，中国一旦停止使用农药，将会有3.5亿人口面临挨饿问题，水果将减产78%，蔬菜减产54%，谷物减产32%[5]。

5 有机磷农药的毒理作用

正常的中枢胆碱能神经系统，在机体学习和记忆方面发挥着关键作用，乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）作为该系统中关键中的关键，其作用更甚。ACh是在乙酰胆碱酯酶（Acetylcholine esterase，AchE）的作用下被分解成胆碱和乙酸，胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的作用下重新合成ACh。作为一种神经递质ACh能够特异性作用于相关受体来调节机体的一些功能。在20世纪初，科学家将ACh的受体分为2种，毒蕈碱型受体（M受体---G蛋白偶联型受体）和烟碱型受体（N受体---离子通道型受体）两者作用位点都在外周神经系统。ACh作用于前者主要刺激副交感神经兴奋，产生心脏活动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加和瞳孔缩小等；作用于后者则可引起自主神经节的节后神经元兴奋和骨骼肌兴奋。但随着时间的推移和研究的深入，发现N受体不仅分N1和N2亚型，还分多种亚型，M型受体也并非一种类型，也包括多种其他亚型。正常情况下机体内的乙酰胆碱发挥作用后会被乙酰胆碱酯酶酯解，研究显示乙酰胆碱酯酶结构中存在一个上窄下宽与酯解功能相关的深谷，我们将其称之为活性谷（Active gorge），谷内含有2个活性部位，一个是阴离子部位（Anionic site，AS）也称结合部位，另一个是催化部位（Catalytic site，CS）也叫作酯动部位[6]。阴离子部位上含带有电负性的谷氨酸（Glu）残基，催化部位丝氨酸（Ser）的羟基和组氨酸（His）未质子化的咪唑环双键氮原子之间形成氢键使得羟基带有部分电负性，前者通过静电引力与乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头相结合，后者通过共价键和乙酰胆碱分子中的羰基碳相结合形成一个可逆复合体。接着AchE被乙酰化释放胆碱，再通过水解作用将乙酰基从AchE上解离下来生成AchE和乙酸，如此循环往复。一旦有机磷农药经皮肤吸收、经呼吸道吸入或经消化道进入人体，就会侵入到中枢胆碱能神经系统，有机磷类农药的磷酸根具有更强的正电性，大量竞争AchE上的酯动部位，通过与丝氨酸羟基磷酸化作用生成非可逆复合体导致丝氨酸羟基不能参与ACh水解（如图三），即胆碱能神经末梢部位释放的ACh不能迅速被周围的AchE所水解。导致ACh蓄积，过度刺激胆碱神经能系统，进而组织器官功能性改变，最终出现临床中毒症状如：刺激副交感神经末梢兴奋产生先兴奋后衰竭的类似于毒蕈碱作用的恶心、呕吐、腹泻、大小便失禁、瞳孔缩小、流口水、出汗、心率减慢和呼吸困难等M样症状；刺激自主神经节的节后神经元兴奋和骨骼肌兴奋产生类似于烟碱作用的血压升高、心率加快、肌肉震颤和抽搐等N样症状；刺激中枢经系统使得中枢胆碱受体过度兴奋，造成头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦躁不安、诡妄、抽搐和昏迷等症状，严重患者可因昏迷和呼吸衰竭而死亡。

6 有机磷农药中毒的治疗

人类一旦出现有机磷农药中毒应立即送往医院救治，以防病情发展迅速错过治疗时机。目前行业主要治疗方法：（1）使用抗胆碱能药物阿托品和盐酸戊乙奎醚，前者应用较早但副作用大，稍有不慎就会造成二次中毒，数据显示阿托品中毒发生率在40%～60%，死亡率高达18.33%，所以必须根据中毒程度和实际治疗情况实时调整用量。而盐酸戊乙奎醚作为阿托品的替代品毒性低不良反应少，但是药效慢的特点使得一些学者对其的替代性产生怀疑；（2）碘解磷定和氯解磷定作为肟类复能剂，其分子结构中的季氨基通过静电引力趋向于失去活力的磷酸化胆碱酯酶阴离子部位，肟基与胆碱酯酶的磷酸化基团结合，使得磷酸化胆碱酯酶在去磷酸化的作用下释放出恢复活力的AchE（如图4、图5）；（3）其他的一些新型解毒药如安定能够帮助患者度过胆碱能危象，保护心肌，预防中间综合征的发生；纳洛酮有利于患者呼吸功能，预防水肿，降低脑神经损伤；美金刚对肌束震颤，惊厥等症状效果明显，联合使用阿托品对于毒蕈样和烟碱样症状都有消除效果。

7 有机磷农药新品种

随着国家对自然环境和食品健康的重视，一些剧毒高毒的有机磷农药已在我国停止生产、销售和使用。另有多种有机磷农药因其高毒性被限制使用比如说氧乐果和甲拌磷。预计未来一段时间内，随着风险评估的引入和国家对安全、高效、经济农药的鼓励和支持，会有越来越多的高风险农药产品被列为禁限用农药。与此同时，各大农药企业为了保持市场竞争力，研发易降解、低残留、高活性的农药新品种已经成为必然的趋势。

参考文献

[1] 颜仕伟.有机磷农药[J].农药，1990，29（1）：47-49.

[2] 贺红武.有机磷农药产业的现状与发展趋势[A].第二届中国磷化工可持续发展国际研讨会[C].2008：33-40.

[3] 刘建利.微生物降解有机磷农药污染的研究进展[J].生物学杂志，2010，27（4）：79-82.

[4] Jijun Gao，Linghua Liu，Xiaoru Liu.The Occurrence and Spatial Distribution of Organophosphorous Pesticides in Chinese Surface Water[J].Bull Environ Contam Toxicol，2009（82）：223-229.

[5] 馬瑾，潘根兴，万洪富.有机磷农药的残留，毒性及前景展望[J].生态环境，2003（2）：213-215.

[6] Hay Dvir，Israel Silman，Michal Harel.Acetylcholinesterase From 3D Structure to Function[J].Chemico-Biological Interactions，2010（187）：10-22.