多系统萎缩疲劳损害的危险因素分析

徐 萱， 王丽晔， 王 垚， 薛 静，3， 张新宁， 黄晶晶， 张凯歌， 陈志刚

多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）是神经退行性疾病中一种罕见而致命的α-突触核蛋白病，其病因不明确，进展快，生存时间短，预后不良［1，2］。近年来，MSA 患者的非运动症状受到越来越多的关注，疲劳也是其非运动症状之一。根据国际疾病分类标准第11 版（ICD-11），疲劳是一种疲惫、嗜睡或能量下降的感觉，表现为主观感觉的疲乏无力［3］。研究表明，疲劳在MSA 患者中发生率高达29.0%～78.5%［4-6］。疲劳作为MSA 的最常见非运动症状之一，可极大地加重患者的残障程度，降低患者的生活质量［4］。目前MSA 疲劳的影响因素及发病机制尚不完全明确。因此，本研究分析MSA 患者发生疲劳损害的危险因素，以为疲劳的预防、管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2021年1月—2022年5月北京中医药大学东方医院就诊的MSA患者101例。纳入标准：（1）符合2008年可能或很可能的MSA［7］；（2）年龄30～80岁。排除标准：（1）脑卒中等脑血管疾病；（2）合并严重脏器功能障碍，如严重心血管疾病、严重肝肾功损伤者；（3）恶性肿瘤；（4）合并严重精神疾病或认知下降无法配合测试者。本研究通过了北京中医药大学东方医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 资料采集

1.2.1 病史采集 所有患者由神经内科专科医生进行临床诊断，并详细记录患者的人口学资料及临床特征。其中人口学资料，包括性别、就诊年龄、受教育年数、既往慢性病史（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、头外伤）、毒物接触史、吸烟饮酒史、帕金森综合征（Parkinson syndrome，PDS）家族史。临床特征包括发病年龄、病程、临床分型、疾病诊断等级、直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）、卧位高血压、尿潴留、尿失禁、性功能障碍、便秘。其中临床分型，根据患者主要临床症状和体征分为以帕金森样症状为主的亚型（P型）、以小脑共济失调样症状为主的亚型（C型）。OH分为下2个等级（由卧位转换成立位的3 min内）：收缩压下降≥30 mmHg和（或）舒张压下降≥15 mmHg（简写为≥30/15 mmHg）；收缩压下降≥20 mmHg和（或）舒张压下降≥10 mmHg（简写为≥20/10 mmHg）。性功能障碍定义为男性勃起不能、女性无法进行正常性生活。

1.2.2 量表采集 由经过培训的神经内科专科医生进行量表评定。疲劳严重程度量表（Fatigue Severity Scale，FSS）［8］判定患者疲劳情况。该量表由9 项组成，每一项得分为1～7 分，其得分为9 项总值的平均分。分值≥4 分判定为疲劳，总分越高，疲劳程度越重。统一多系统萎缩评分量表（Unified Multiple System Atrophy Rating Scale，UMSARS）［9］评分判定MSA 总体病情严重程度。其中UMSARS 总分=UMSARS-Ⅰ+UMSARS-Ⅱ，即两部分相加的分数。病史回顾部分评估采用UMSARS 第一部分（UMSARS-Ⅰ），包含12 个项目。运动症状评估采用UMSARS 第二部分运动检查（UMSARS-Ⅱ），包含14个项目，分别记录UMSARS-Ⅱ总分及震颤、强直、运动迟缓、共济失调、步态姿势异常的亚分数：（1）震颤=2.4 静止性震颤+2.5动作性震颤；（2）强直=2.6张力增高；（3）运动迟缓=2.7 快速轮替+2.8 轻叩对指+2.9 腿部灵活度+2.11 从座位上站起；（4）共济失调=2.7 快速轮替+2.8 轻叩对指+2.9 腿部灵活度+2.10 跟膝胫试验；（5）步态姿势异常=2.12姿势+2.13身体摇晃+2.14步态。残疾失能程度采用UMSARS 第四部分整体失能等级（UMSARS-Ⅳ）。每一项0～4分，分数越高，病情越重。Epworth 嗜睡量表（The Epworth Sleeping Scale，ESS）［10］评分判定白天嗜睡情况。ESS 量表由8 项组成，每一项0～3 分，总分0～24 分。总分越高，白天嗜睡程度越重。

1.3 统计学方法 所得数据用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料用例数（%）表示，采用卡方检验。计量资料符合正态分布者用（xˉ±s）表示，组内或组间比较采用独立样本t检验。计量资料不符合正态分布者用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数检验。将一般资料中P＜0.05的变量纳入二元Logistic回归，分析MSA患者出现疲劳的危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 人口学资料分析 本研究共纳入研究对象101例，男性62例，女性49例；就诊年龄41～75岁，平均（59.01±7.10）岁；受教育年数6～21年，6～9年32 例（31.68%），9～12年32 例（31.68%），12～16年34例（33.66%），16年以上的3例（2.97%）。既往高血压19 例（18.81%），糖尿病19 例（18.81%），高脂血症17 例（16.83%），冠心病7 例（6.93%），头外伤3 例（2.97%），毒物接触6 例（5.94%），吸烟19 例（18.81%），已戒烟11 例（10.89%），饮酒27 例（26.73%），已戒酒10 例（9.90%），PDS 家族史3 例（2.97%）。

2.2 临床特征分析 FSS 总分1～7 分，非疲劳组41 例（40.59%），疲劳组60 例（59.41%）。发病年龄38～72岁，平均（55.73±7.2）岁；病程1～9年，1～3年67 例（66.34%），3～6年28 例（27.72%），6～9年6 例（5.94%）；MSA 中帕金森型（P 型）44 例（30.68%），MSA 中小脑共济失调型（C型）57例（69.32%）；可能的MSA 14 例（13.86%），很可能的MSA 87 例（86.14%）；无OH者30例（29.70%），血压差值≥20/10 mmHg 者32 例（31.68%），≥30/15 mmHg 者39 例（38.61%）；有卧位高血压者8 例（7.92%）；尿潴留者47例（46.53%）；尿失禁者82例（81.19%）；性功能障碍者96 例（95.05%）；便秘者89 例（88.12%）。UMSARS-Ⅰ评分6～43 分，平均（22.48±8.30）分；UMSARS-Ⅱ评分5～48 分，平均（21.56±9.65）分；UMSARS 总分13～91 分，平均（44.04±17.35）分；UMSARS-Ⅳ中，1 级19 例（18.81%），2 级38 例（37.62%），3级15例（14.85%），4级24例（23.76%），5级5例（4.95%）；运动迟缓评分0～16分，平均（8.10±3.94）分；震颤评分0～5 分，平均（0.87±1.00）分；肌强直评分0～4 分，平均（1.50±1.29）分；共济失调评分0～16 分，平均（7.99±3.83）分；步态姿势异常评分2～12 分，平均（6.06±2.79）分；ESS 评分1～23 分，平均（11.10±5.03）分。

2.3 不同疲劳水平MSA 患者的一般资料及临床特征比较 不同疲劳水平在性别、病程、临床分型、尿潴留、UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ、UMSARS 总分、UMSARS-Ⅳ、运动迟缓、肌强直、共济失调、步态姿势异常、ESS 评分方面存在显著差异（P＜0.05），在就诊年龄、受教育年限、既往病史、发病年龄、疾病诊断等级、OH、卧位高血压、尿失禁、性功能障碍、便秘、震颤评分方面差异无统计学意义（见表1、表2）。

表1 不同疲劳水平 MSA 患者的一般资料比较

表2 不同疲劳水平MSA患者的临床特征比较

2.4 MSA 患者发生疲劳危险因素的二元Logistic 回归分析 对一般资料的单因素分析中P＜0.05 的指标进一步行二分类Logistic 回归分析。本研究中就诊年龄与疲劳没有统计学关联，但临床认为就诊年龄也是疲劳发生的可能危险因素，且OH、性功能障碍密切受年龄因素影响，因此将就诊年龄、OH、性功能障碍也纳入其中。UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ及UMSARS 总分均反映了病情的严重程度，存在相关性，因而只纳入UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ。结果显示，UMSARS-Ⅰ、ESS 评分是MSA 发生疲劳的独立危险因素（见表3）。

表3 MSA患者发生疲劳危险因素的二元Logistic回归分析

3 讨 论

疲劳是MSA 最常见的并发症之一，可以发生在疾病的所有阶段，严重影响患者生活质量及预后［11］。然而，目前对于其病因及发病机制仍不完全明确，尚无有效的治疗方法。而MSA 疲劳相关的研究报道极少，使得临床尚未能对其影响因素进行预防，并形成规范管理［12］。可见，明确MSA 疲劳发生的危险因素对于早期预防和有效管理，这一症状意义重大。为此，本研究分析MSA 患者发生疲劳的危险因素，以期为疲劳的预防、管理提供依据。

本研究所选取的101 例MSA 患者中，疲劳发生率为59.41%，表明MSA 患者疲劳症状表现突出。徐芳等人［4］研究发现MSA 中疲劳患者占比29.0%。McKay 等人［5］研究调查MSA 患者初始症状，结果显示疲劳发生率为39.0%。Kaufman 等人［6］研究报告MSA患者的疲劳患病率为78.5%。其研究结果存在不一致性，可能与人群纳入的抽样误差、量表的选取以及对疲劳定义的不同有关。

本研究显示，疲劳与性别、病程、临床分型、尿潴留、UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ、UMSARS总分、UMSARS-Ⅳ、运动迟缓、肌强直、共济失调、步态姿势异常、ESS评分相关，提示MSA患者疲劳的发生是多因素的过程。

本研究结果显示，就诊年龄与MSA 患者的疲劳并不相关，而既往研究显示，就诊年龄是疲劳的独立危险因素，随着年龄的增大，疲劳损害的风险不断增加［13］。且就诊年龄影响着MSA 患者相关脑白质改变，在疾病进展及预后中的作用不容忽视［14］。以上研究结果不一致，考虑MSA疲劳可能是MSA疾病所带来的继发性改变，而非年龄增长本身所产生的结果。Watanabe等人［15］研究发现不同性别之间MSA疲劳存在差异，女性疲劳损害更明显，但经二元Logistic回归提示性别不是其独立危险因素。这与本研究结果一致。也有研究显示，女性可被视为疲劳的一个独立危险因素，且与性激素水平对神经元刺激有关［16］。

本研究结果显示，既往高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、头外伤、毒物接触史、吸烟饮酒史、PDS家族史与MSA 患者的疲劳水平不相关，且MSA 患者有以上疾病的比例较低。本研究已排除脑血管病史，但纳入MSA 患者的过程中，并未发现卒中等相关脑血管病史。MSA患者的疲劳水平也与OH、卧位高血压不相关。这提示血管性因素在MSA 疲劳损害中的作用较少。

张玲玉等人［17］研究发现，MSA 疲劳损害与病程无显著相关性，考虑疲劳在MSA 早期阶段普遍存在，并倾向于随着时间的推移而持续存在。而本研究结果显示，不同病程之间MSA 疲劳存在差异，病程更长的患者疲劳损害更明显，以上研究结果不一致，可能与选择偏倚有关。本研究纳入病历多求医数次，诊断已清晰后来我院门诊，多为疾病中期，少有疾病前驱期患者。本研究在单因素分析中发现疲劳与非疲劳组的整体失能等级UMSARS-Ⅳ存在差异，考虑可能与MSA 疾病进展快有关，患者可由自行活动行走进展到后期卧床不起，其身体及精神上的疲劳将愈发突出。

关于不同分型之间MSA 患者的疲劳水平是否存在差异的说法不一。徐芳等人［4］研究发现不同分型之间的疲劳发生率无明显差异。本研究结果显示，分型与疲劳损害存在相关性，P 型患者疲劳发生率更高。以上研究结果存在不一致性，可能与临床中MSA 患者小脑症状和帕金森样症状多同时存在有关，且部分研究认为MSA 的临床分型中应该以C+P 型或是P+C 型更为合理，而不是仅局限于P 型和C型［18］。本研究未发现疲劳与疾病诊断等级相关，提示疲劳损害在不同诊断等级的MSA 患者中普遍存在。

本研究发现，疲劳与自主神经功能障碍中尿潴留相关，与OH、尿失禁、性功能障碍、便秘无相关性。赵宗波等研究发现自主神经功能方面（MSA 非运动症状评分中胃肠道部分、泌尿部分、心血管部分）与帕金森疲劳相关［19］。以上研究结果不完全一致。有关MSA 疲劳与自主神经功能障碍的相关研究甚少，且样本量较少，还需要进行更大规模的研究来确定疲劳与MSA自主神经功能障碍之间的关系。

目前对运动障碍是否会影响MSA 疲劳存在一定争议。本研究在单因素分析中发现疲劳与运动功能障碍（UMSARS-Ⅱ、运动迟缓、肌强直、共济失调、步态姿势异常）相关，考虑随着运动症状的加重，病情进一步发展，MSA 疲劳症状更加突出。而部分研究结果与本研究结果不一致。徐芳等［4］研究发现MSA患者疲劳症状与运动症状的严重程度之间无明显相关性，考虑疲劳症状作为MSA 常见非运动症状之一，其存在可能先于运动症状，并持续于疾病全过程，不会随着运动症状进展而出现及进展。相关等研究显示疲劳与运动症状之间没有关联，考虑疲劳是由非多巴胺能途径的破坏所引起的［20，21］。

本研究发现UMSARS-Ⅰ与MSA 疲劳相关，并且是疲劳损害的独立危险因素。有研究显示，UMSARS-Ⅰ能较敏感地反映MSA 患者病情进展情况［22］，因而考虑随着整体病情进展恶化，UMSARS-Ⅰ评分升高，其疲劳损害更加突出。且Ali等人［23］研究发现，UMSARS-Ⅰ与MSA 患者生活质量存在显著相关性。因此临床应该重视UMSARS-Ⅰ评分，不能仅关注UMSARS 总分，而忽视了UMSARS-Ⅰ评分对MSA疲劳及患者生活质量预测的重要性。

本研究结果显示，ESS 评分是MSA 患者疲劳损害的独立危险因素。之前相关研究结果表明，疲劳和白天过度嗜睡在MSA 患者中很常见，两者之间存在显著相关性［10-24，25］。因此，疲劳与白天过度嗜睡的相互作用表明，白天过度嗜睡可能会使疲劳症状恶化；另一方面，疲劳可能会增加白天过度嗜睡的风险。且徐芳等人［4］研究提示，日间嗜睡状态是疲劳的危险因素，考虑与日间嗜睡可能会加重患者疲劳症状的主观感受有关。

综上所述，本研究结果显示，MSA患者疲劳损害发生率高，其疲劳与性别、病程、分型、尿潴留、UMSARS 评分以及ESS 评分相关。其中UMSARS-Ⅰ以及ESS 评分是MSA 患者疲劳损害的独立危险因素。MSA 患者的疲劳可随着疾病进展而逐渐加重，严重影响患者生存质量，临床诊疗中应予以重视。该病为罕见病，样本量较少，且本研究为横断面研究，尚需纵向研究进一步研究疲劳水平与临床特征的确切关系。本研究仅对整体疲劳进行了评估，未来需要进行更为全面的疲劳评估，以更清楚地描述疲劳损害具体方面的危险因素。

伦理学声明：本研究方案经由北京中医药大学东方医院伦理委员会审批（批号：JDF-IRB-2020031601），在中国临床试验注册中心注册（ 注册号：ChiCTR2100047166），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈志刚、徐萱参与论文设计并撰写论文；王丽晔参与研究过程的实施；王垚、薛静、张新宁、黄晶晶参与数据收集、统计学分析、绘制图表；张凯歌参与文献收集；王丽晔参与论文修改；陈志刚参与指导撰写文章并最后定稿。