中药复方治疗肛周湿疹的研究进展

汤 艳，梁朝祺，张 臻，郑拓拓，樊志敏

肛周湿疹是一种可发生在任何年龄段常见的肛周炎症性皮肤病，临床表现为瘙痒、烧灼和渗出性损伤[1]。我国成人肛周湿疹的患病率在肛肠疾病中居第4 位，且有逐年升高的趋势[2]。由于肛周的隐私性和患者羞于启齿的心理，往往易导致肛周湿疹患者病情被延误。一项调查研究表明主诉病程超过12 个月的肛周湿疹患者达51.6%，部分肛周湿疹患者还可能产生如焦虑、抑郁等精神症状[3-4]。因肛周湿疹病因尚未明确，且易反复发作，严重影响了患者的生活质量，给患者带来了沉重的心理健康负担和经济负担。中药复方在肛周湿疹治疗中应用广泛，临床疗效较佳，具有简、便、效、廉的特点，可通过修复受损的皮肤屏障、抑制菌群生长、调节免疫来改善肛周湿疹患者的症状及预后[5]。

1 肛周湿疹的西医发病机制

肛周湿疹患者具有多种潜在的病因和复杂的病理生理特点，其发病机制根据疾病类型的不同而有所差别。肛周湿疹的疾病类型可分为刺激性湿疹（irritant contact dermatitis, ICD）、特应性湿疹（atopic dermatitis, AD） 和过敏性湿疹（allergic contact dermatitis, ACD）。ICD 是受刺激物破坏皮肤屏障所致，AD 发病与遗传因素、表皮屏障功能障碍、皮肤菌群异常、免疫失调和炎症反应有关[6]，ACD 发病大部分是接触致敏外源物引起的T 细胞介导的迟发型超敏反应。但临床上肛周湿疹的发展和加重常是由多种致病因素同时发生引起的，因此上述3 种类型常难以明确区分。

目前认为肛周湿疹的病理生理机制是表皮屏障功能的受损[1]，皮肤菌群异常及免疫激活是间接导致肛周湿疹发病的重要机制[7-8]。表皮屏障功能的受损以表皮的角质层受损为主，这种损伤可以是原发性的，也可以是外源性的。其中原发性的损伤可能是内源性蛋白酶的增加或结构蛋白功能失调联合外源性因素作用的结果，外源性的损伤是由化学刺激（粪便、肛周疾病的分泌物、伤口分泌物、洗涤剂等）、机械刺激（穿着过紧的衣物、频繁使用卫生用品、过度清洁、搔抓等）、局部感染或炎症刺激等破坏表皮屏障引起的。表皮屏障功能的受损不仅使皮肤对刺激物、感染性的病原体和过敏源的易感性增加，还会导致细胞间连接降解、蛋白酶活性升高、表皮通透性增加、抗原浸润、促炎细胞因子刺激和致病菌群的进一步扩大，从而促进肛周湿疹的发生和发展。肛门部特殊的解剖位置易致微生物定植而发生菌群改变，其中金黄色葡萄球菌的感染和定植与免疫系统相互影响也是肛周湿疹发生的重要机制之一[9]。金黄色葡萄球菌分泌的超抗原能激活T细胞介导炎症反应，还能诱导免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）产生、T 淋巴细胞表皮浸润及嗜碱粒细胞释放组胺，引起湿疹样改变及皮肤免疫炎症。此外，多数学者认为机体免疫失衡，刺激炎症因子过度表达是湿疹发病的关键因素，其中辅助性T 细胞（helper T cell 1,Th）1、Th2、Th17、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）等细胞亚群水平失衡导致的免疫激活可促进炎症发生和组织损伤，参与湿疹的发生发展[10]。

2 肛周湿疹的中医病因病机

中医古籍对肛周湿疹没有明确命名，可将其归属于“湿疮”“肛门湿疡”“浸淫疮”“血风疮”等范畴。《外科正宗》云：“血风疮乃风热、湿热、血热三者交感而生”，提示本病的发生与风、湿、热邪关系密切。《疡科心得集》记载：“疡科之证……在下部者，俱属湿火湿热，湿性下趋故也”，表明“湿热”与肛周湿疹发病密切相关。中医认为本病病因病机为先天禀赋不足，外感风、湿、热邪客于肌肤而致病；或因饮食不节、过食辛辣嗜酒伤及脾胃，致脾胃虚弱，运化无权，湿气不化，积久化热，湿热内生，复外感风湿热邪，内外合邪，互相搏结，浸淫肌肤；或因湿热蕴久，耗伤阴血，日久血虚生风化燥，因久、因虚致瘀，肌肤失养。《湿疹中医诊疗专家共识》指出，湿疹急性期以风湿热邪为主，亚急性期主要为脾虚湿盛所致，慢性期常见血虚风燥证，其治疗早期应以驱邪为主，后期以扶正祛邪为主，除湿应贯穿整个治疗过程[11]。综上所述，肛周湿疹早期以风湿热实邪为主，后期本虚标实，本虚多见脾虚、血虚，标实以湿热、风燥、血瘀为患。

3 中药复方对肛周湿疹的治疗

临床上肛周湿疹的主要证型为湿热下注证、脾虚湿蕴证、血虚风燥证[12]。常用清热燥湿、健脾利湿、养血润燥及祛风止痒类中药复方进行治疗，中药复方治疗在提高临床总有效率、降低复发率方面优势显著，不仅提高了患者的生活质量，还能减轻患者的心理及经济负担。

3.1 湿热下注证 《医宗金鉴·外科心法要诀》曰：“此症初如粟米，而痒兼痛……由脾胃湿热，外受风邪，相搏而成”，湿热内蕴，风邪搏结，风湿热结聚，蕴于肛周肌肤而致病。临床可见肛周皮损潮红、灼热，常伴丘疹、水疱，瘙痒剧烈，抓破后糜烂、渗出明显，多见于肛周湿疹的急性期，治疗时应以清热燥湿、祛风止痒为原则。张睿等[13]将收治的170 例湿热下注型肛周湿疹均分为两组，两组均外涂卤米松乳膏2 周，治疗组联用苦参汤加减熏洗坐浴，观察组联用高锰酸钾熏洗坐浴，结果提示治疗组在改善红斑情况、缓解瘙痒、减少皮损面积等方面优于观察组，且总有效率更高（97.7% vs 85.9%）、复发率更低（7.2% vs 20.6%）。苦参汤源自《疡科心得集》，由苦参、黄柏、蛇床子、地肤子、白芷、金银花、野菊花、石菖蒲组成，具有清热燥湿、祛风止痒的功效，是目前治疗湿疹类疾病的经典方剂。网络药理学研究提示苦参汤可通过槲皮素、木犀草素、芹菜素等成分作用于白细胞介素-6（interleukin 6, IL-6）、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）、雄激素受体等靶点，发挥抑制炎症、抗氧化应激、调节免疫和凋亡等作用来有效改善肛周湿疹患者的症状[14]。江志峰等[15]将118 例湿热下注型肛周湿疹患者均分两组，对照组采用西药口服配合药膏局部外涂治疗，观察组在其基础上联合湿热毒清汤（苦参、蛇床子、白芷、蒲公英、地肤子、白鲜皮、金银花、黄柏）熏洗治疗，14 d后，观察组患者血清IL-2、干扰素-γ（interferongamma, IFN-γ）水平显著高于对照组，血清IL-4、IL-10 水平明显低于对照组。此外，观察组病情评分（瘙痒、湿疹面积、皮疹形态、肛周渗液）、皮肤病生活质量量表评分、中医症候评分均低于对照组（P<0.05），提示湿热毒清汤联合西医治疗湿热下注肛周湿疹能有效减轻患者肛门不适症状，提高生活质量，这可能与调节炎症反应有关。周祝兰等[16]采用龙胆泻肝汤联合曲咪新乳膏治疗湿热下注型肛周湿疹，结果提示与对照组纯乳膏治疗相比，联合龙胆泻肝汤内服治疗7 d、14 d、21 d 症状（肛周瘙痒、肛周潮湿、皮损）总积分别为（5.02±1.06）分、（3.87±0.76)分、（2.16±0.41)分，均低于对照组（5.64±1.12)分、（4.71±0.89)分、（3.65±0.73)分（P<0.05），且治疗结束后2 个月内复发率低于对照组（4.6% vs 20.0%），该研究认为曲咪新乳膏联合具有清热降火、湿浊分清的龙胆泻肝汤内服能更明显地改善肛周瘙痒、潮湿、皮损等临床症状，且能减少停药后的复发率。

3.2 脾虚湿蕴证 《素问·气交变大论》提到：“岁水不及，湿乃大行……肌肉胗发”，湿邪重浊黏滞，与湿疹的发生关系密切。脾胃虚弱则水湿不运，湿邪内聚，下注肛门，诱发或加重肛周湿疹。临床见肛周皮损以丘疹或丘疱疹为主，有鳞屑或色暗，少许渗出，瘙痒明显，此证多见于肛周湿疹的亚急性期，治疗时应注重健脾利湿、祛风止痒。颜帅等[17]将80 例肛周湿疹患者随机分为两组，观察组采用口服加味除湿胃苓汤联合止痒方坐浴治疗，对照组口服氯雷他定片联合止痒方坐浴治疗，治疗2 周后发现观察组在减轻瘙痒、减少皮肤渗液、改善皮损状态、提高生活质量等方面优于对照组（P<0.05），且无明显用药风险。参苓白术丸中含有人参、茯苓、白术、山药等中药，具有健脾化湿之功；二陈丸由陈皮、茯苓、半夏、炙甘草四位中药配伍组成，具有健脾和胃、燥湿化痰的作用，临床中二者可作为脾虚湿蕴型肛周湿疹的辅助治疗，从整体上调节脾胃功能的失衡状态，从而提高总疗效。《湿疹中医诊疗专家共识》[11]指出除湿止痒软膏可用于亚急性期湿阻型湿疹的治疗。李成瑞等[18]采用除湿止痒软膏（苦参、黄连、地肤子、蛇床子等）联合丁酸氢化可的松乳膏治疗55 例肛周湿疹患者，2 周后，痊愈44 例，显效率达92.7%，除湿止痒软膏具有清热燥湿、祛风止痒的功效，相比纯乳膏治疗，联合对症的中药复方能明显提高总有效率（92.7% vs 72.2%），可大大减少外用糖皮质激素的用量及时间，减少了长期外用糖皮质激素所带来的不良后果。

3.3 血虚风燥证 肛周湿疹易反复发作，病程日久则暗耗营血、局部瘀滞，营血、阴血亏虚化燥生风，风盛行于肌肤则瘙痒无度，局部瘀滞致肛周气血运行不畅，血瘀、血虚致肌肤失于濡养。临床见肛周皮损色暗红或灰白，或伴有色素沉着，皮肤粗糙肥厚，瘙痒明显，此证多见于肛周湿疹的慢性期，治疗时应养血润燥、祛风止痒，兼顾活血。王艳涛等[19]选取100 例血虚风燥型肛周湿疹患者作为研究对象，随机均分为两组，观察组采用当归饮子内服联合亚甲蓝封闭治疗，对照组仅采用亚甲蓝封闭治疗，治疗14 d，观察组总有效率为96.0%，明显高于对照组74.0%（P<0.05），且随访3 个月复发率更低（4.0% vs 24.0%）。当归饮子首见《严氏济生方》，具有养血活血、祛风止痒的功效。动物研究发现当归饮子能有效改善血虚风燥湿疹大鼠皮损状态，纠正免疫失衡，减轻炎症反应，这可能与当归饮子能减少白三烯B4 和半胱氨酸白三烯产生、下调人半胱氨酰白三烯受体表达水平、恢复Thl/Th2 失衡有关[20]。庞红威[21]采用四物消风散（生地黄、当归、川芎、赤芍、白鲜皮、牡丹皮、鸡血藤、乌梢蛇、荆芥、防风、秦艽、蝉蜕、柴胡）加减内服联合肤痔清软膏外用治疗40 例慢性肛周湿疹，相较内服氯雷他定片联合肤痔清外用的对照组而言，治疗总有效率更高（97.5% vs 77.5%）。张志刚等[22]选用归芥膏（当归、荆芥、防风、赤芍、蛇床子、紫草、薄荷、冰片等）治疗血虚型慢性肛周湿疹7 d，对照组采用皮炎平治疗，结果显示归芥膏在改善瘙痒症状、减少皮损的形态及面积等方面较皮炎平更具有优势，且总有效率更高（93.0% vs 83.0%）。

4 中药复方治疗肛周湿疹的机制

4.1 中药复方修复皮肤屏障功能 皮肤屏障功能主要是以角质层结构为主的屏障，与表皮的各种蛋白质、脂质、水及各种代谢产物密切相关，这些物质的产生和代谢异常会不同程度地参与湿疹的病理生理过程，其中角质层水分含量下降、表皮脂质合成减少是湿疹发病的重要致病因素，也是导致皮肤干燥、脱皮、敏感的基础[23]。徐延峰等[24]采用青鹏软膏（棘豆、亚大黄、诃子、宽筋藤、人工麝香等）外涂治疗乏脂性湿疹患者，经治疗后患者经皮水分丢失为13.51 g/hm2，显著低于治疗前37.48 g/hm2；且角质层含水量、皮肤油脂含量均较治疗前明显提高。提示青鹏软膏外涂治疗乏脂性湿疹患者可通过减少经皮水分丢失、提高角质层含水量和皮肤油脂含量，从而达到保湿滋润、修复皮肤屏障功能的作用，有利于病情的缓解。王绍莹[25]采用复方黄连膏（黄连、大黄、赤芍、天花粉、甘草、冰片等）治疗慢性顽固性湿疹患者，治疗后发现皮肤含水量、皮脂水平均显著高于治疗前，证明复方黄连膏可通过提高皮肤含水量和皮脂水平修复皮肤屏障功能。王星星等[26]采用止痛消炎膏（浙贝母、白芷、木香、大黄、薄荷、樟脑等）治疗慢性湿疹患者，结果提示患者经皮失水量在治疗前、治疗第2 周和第4 周分别为（30.29±3.45）g/（m2·h）、（23.46 ±2.51）g/（m2·h）、（17.32 ±1.57）g/（m2·h），皮肤湿度在治疗前、治疗第2 周和第4 周分别为（47.26±5.87）%、（60.83±2.77）%、（71.18±7.76）%。通过自身前后对照研究发现，患者皮损处皮肤的生理功能（经皮失水量）和湿度随着治疗时间的延长而持续增强，表明止痛消炎膏能减少经皮失水量保证表皮湿度，减少皮肤干燥，从而避免因干燥引起的搔抓来改善和修复皮肤屏障功能。

4.2 中药复方抑制菌群生长 肛周分布有大汗腺易致局部环境潮湿，且肛周皮肤有褶皱不易保持清洁，加之局部温度较高，易导致细菌、真菌定植。国内外研究表明，湿疹的发生发展与微生物（金黄色葡萄球菌为主）定植感染密切相关[27-28]。感染病原体产生的代谢产物或抗原，导致表皮免疫反应异常、皮肤屏障受损，从而诱发或加重湿疹。一项荟萃分析表明，与糖皮质激素类药物相比，苦参汤加减坐浴治疗肛周湿疹的总有效率及痊愈率更高，且复发率更低，其机制可能与苦参汤能抑制变态反应及金黄色葡萄球菌生长的药理作用有关[29]。吴卿等[30]应用由贝母、白芷、大黄、樟脑、木香、冰片、薄荷脑组成的姜树荆止痛消炎膏治疗AD，14 d 后皮损表面金黄色葡萄球菌定植密度减少，证明皮损区的金黄色葡萄球菌定植明显减轻。

4.3 中药复方调节免疫细胞及炎症细胞因子 多数学者认为肛周湿疹的发病与由CD4 阳性的T 淋巴细胞介导的迟发型Ⅰ型、Ⅳ型变态反应密切相关，其中由CD4 阳性的Th 分化而来的Th1/Th2 及Th17/Treg 的功能失衡是变态反应中的关键环节[5]。当湿疹患者体内Th1/Th2 功能失衡时，多表现为Th1 分泌的细胞因子IL-2、IFN-γ 的低表达，Th2 分泌的细胞因子IL-4、IL-5 等高表达，Th2 相关的IL-4 可刺激B 细胞抗体类别转换为IgE，同时IL-4 又有抑制Th1 细胞因子的产生及功能的作用，IFN-γ与IL-4 之间相互拮抗，维持着Th1/Th2 功能的平衡[31]。有研究采用中药复方治疗肛周湿疹，治疗后可显著升高Th1 分泌的细胞因子IFN-γ 水平，降低Th2 分泌的细胞因子IL-4 水平，且患者瘙痒、渗出、皮损形态和皮损面积等临床表现得到明显改善[32-33]。Th17 细胞活化后产生促炎因子IL-17，Treg 是具有免疫抑制功能的功能亚群[34]。有研究显示湿疹患者外周血Th17 细胞分化增多，Th17/Treg 细胞比率失衡，与病情的严重程度呈相关性[35]。李晓燕等[36]采用祛风止痒汤（地肤子、白鲜皮、蛇床子、防风、荆芥、当归、生地、五味子、乌梅、蝉衣、甘草）内服联合外敷治疗湿热下注型肛周湿疹，数据表明治疗后Th17细胞比率较治疗前降低（1.27% vs 1.45%），Treg 细胞比率较治疗前升高（5.07% vs 4.72%），IL-6、TNFα 水平均较治疗前明显下降，总有效率达98.0%，提示该方可能通过改善肛周湿疹患者的Th17/Treg 免疫平衡及炎症水平来发挥良好的治疗效果。

5 结语

肛周湿疹是肛肠科常见疾病，因其病因不清、易反复发作的特点，常难以根治，给患者的工作和生活带来了极大困扰。目前西医对于肛周湿疹的治疗尚缺乏特效疗法，临床用药以外用糖皮质激素和口服抗组胺药物居多，虽短期症状控制较好，但长期外用激素类药物易引起皮肤萎缩、角化增厚、毛细血管扩张等一系列不良反应，因此探寻一种安全性高且远期疗效佳的治疗方法对于肛周湿疹患者具有重要意义。大量临床研究表明中药复方治疗肛周湿疹在缓解病情、维持病情稳定、减少疾病复发和提高生活质量等方面有良好效果，且具有不良反应少的优势，患者易于接受，值得临床进一步推广。但目前中药复方治疗肛周湿疹的临床研究多为小样本单中心的随机对照试验，缺乏大规模、多中心的病例研究，未来需要更大规模、更加规范的随机对照试验研究证实中药复方治疗肛周湿疹的有效性。此外，中药复方成分较为复杂，难以进行严密的试验，未来应致力于探索中药复方治疗肛周湿疹的机制及中药单体成分研究，逐步形成中药复方-中药单体-中药有效成分的整体研究思路，促进中药新药的研发，进一步提高肛周湿疹的临床疗效。