基于热敏灸疗法治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究思路分析

李 军 吴佳佳 廖 凯 周海平 周小红 张 政 项 洁 徐玲玲 熊 俊，2*

1.江西中医药大学附属医院针灸科，江西 南昌 330000；2.江西中医药大学，江西 南昌 330004

热敏灸疗法是陈日新教授经30余年的临床实践中发现的新疗法，指出人在病理状态下，腧穴会出现敏化现象，即刺激腧穴会出现“小刺激、大反应”的传感现象。其机制可能是通过艾热施于热敏态腧穴，产生物理效应和药理作用的双重刺激，激发内源性调节机制，以达到扶正祛邪、补其不足的目的[1-3]。其次，热敏悬灸可提升督脉阳气，疏散邪气，调节机体免疫的功能，可达到标本兼治的效果，具有安全、有效，不良作用小的特点[4]。同时，我科结合陈日新教授归纳的“无虚不做敏”的学术思想[5]，总结出“热敏灸+”治疗方案，提出“敏多因虚”“虚不远温”“温不离灸”“灸不离敏、以敏治敏”的治敏新途径。

因此，课题组基于“无虚不做敏”理论又结合陈日新教授热敏腧穴理论，于临床上治疗过敏性疾病需要对敏化态腧穴施灸，给予消敏的灸量，达到“以敏治敏”的效果，即以敏化的腧穴与消敏的灸量治疗过敏性疾病。现为优化过敏性疾病诊疗方案，运用随机对照、单盲、平行对照的研究方法，选择热敏灸疗法优势病种-过敏性鼻炎-哮喘综合征(combined allergic rhintiis and asthma syndrome，CARAS)[6-7]为研究病种，纳入符合标准的针灸科、耳鼻喉科以及肺病科患者。

1 研究方案设计

1.1 设计方法 本次热敏灸疗法治疗CARAS采用的是随机分组、单盲、平行对照的研究方案。

1.2 样本估计 样本含量估算是医学实验设计中重要的部分，在科学研究的过程中扮演着重要角色，故本次实验采用非劣效性试验进行样本量的估算。通过有效率估算样本含量[8]，结合当前随机对照研究得出，在热敏化腧穴上给予个体化的消敏饱和灸量治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的有效率为85.60%，给予吸入性布地奈德混悬液组治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的有效率为80.56%。并依据文献试验组与对照组最多差10%可被接受。设α=0.0025(单侧)，β=0.2，δ=0.1，k=1，πt=85.60%，πc=80.56%，脱落率为20%，即带入公式(如图1所示)可得出：试验组和对照组各117人，即本次临床研究所需要的总样本人数为234人。

图1 样本含量计算公式图

1.3 随机化 随机数字表法是一种相对简单且可信赖的分组方法[9]。本次课题应用软件Excel 2010中计算机程序编写的公式而生成出来的随机数字表来完成对试验对象随机化分组[10]。其具体操作如下：①对234个CARAS受试对象从1～234行顺序编号；②利用软件Excel 2010中所编程的函数，将234个号码形成随机数字；③对上一步骤234个编号数字排序并随机生成排序号；④应用随机数字的序次分组(A：热敏灸加吸入性布地奈德混悬液组；B：吸入性布地奈德混悬液组)分两组，完成试验对象的分组。

1.4 盲法设置 盲法实施与临床研究每个过程息息相关。盲法实施的设置，对临床试验中的测量偏倚和实施偏倚能够大幅度的降低。因本次课题为热敏灸干预研究方案，试验者需要进行可视化操作。因此，本次研究采用的是单盲方式，只对受试者设置盲法，即在研究过程中，受试者完全不清楚是试验组(热敏灸加吸入性布地奈德混悬液组)或者对照组(吸入性布地奈德混悬液组)，而研究者清楚受试者属于试验组或者对照组。该项设计方便施术者能够观察并清晰了解受试者的临床有效情况，以及在不良反应下及时得以处理，保障受试者的安全。

1.5 对照实施 本次课题采用的是两组间的平行随机对照方案。试验组(n=117)于敏化态“肺俞”穴上给予个体化的消敏饱和灸量，即热敏灸加吸入性布地奈德混悬液以0.25 mg/kg剂量进行雾化吸入治疗；对照组(n=117)予以吸入性布地奈德混悬液以0.25 mg/kg剂量进行雾化吸入治疗。

2 试验研究详细方案

2.1 研究纳入细则 本次课题将选取234例符合纳入标准的CARSA患者，采用平行对照、随机分组、单盲的设计研究方案，将受试者随机化分成为试验组(热敏灸+吸入性布地奈德混悬液组)和对照组(吸入性布地奈德混悬液组)各117例。本次受试患者应符合CARAS西医诊断标准[11-12]且哮喘属于非临床缓解期和中医“鼻鼽”和“哮病”的中医诊断[13-14]，两者严重程度分级均处于轻、中度[15]；纳入人群范围在“肺俞”穴上均有热敏灸感且自愿并同意签署知情同意书，应选择对灸法较为敏感的患者作为受试对象更为合适。排除标准则为无继发性疾病(如：肿瘤、结核、哮)的患者；其次鼻腔内无鼻息肉或者合并哮喘，鼻腔囊肿，鼻前庭炎等其他非过敏性鼻炎患者或者伴有上呼吸道感染、肺部肿瘤以及肺结核等呼吸系统疾病；对于患有精神类疾病以及合并心、脑血管；肝、肾功能异常等原发性疾病患者，都将不予以纳入。脱落标准则是不服从管理、不能完成治疗以及在中途试验中退出的患者。剔除标准是将在研究过程中病例资料缺损、记录不完全，影响结果评价者，遂予以剔除；中止和撤出研究的标准是，在施灸过程中容易产生艾灸烫伤事件(如艾灸时患者突然头晕、艾灸时引起的烫伤等紧急情况)。

2.2 试验干预方案设计 临床试验是有目的、有计划的研究，其目标是在同一条件下，探索出对治疗疾病最有效、最优化的诊疗方案。因此，其方法学运用的正确性、重要性不言而喻。对此，本次试验研究方案如下：试验组予热敏灸疗法联合吸入性布地奈德混悬液；热敏腧穴为肺俞穴[16](肺俞穴定位，在背部，第3胸椎棘突下，旁开1.5寸，左右各一)。艾灸的材料为热敏灸艾条，其规格为长12 cm，直径0.6 cm，由江西省中医院制作，艾条规格为φ2.2 cm×12 cm。艾灸操作如下：首先，保持室内环境舒适，检测检查室需要安静，温度在20～25 ℃之间；其次，患者体位以及施灸部位：患者选择俯卧位并暴露患者后背，取患者肺俞穴；选择合适的探查工具-热敏灸艾条，艾灸的规格为长12 cm，直径0.6 cm，点燃艾条一端，对准“肺俞”穴进行施灸；最后，探查方法在距离皮肤表面3 cm左右高度进行回旋、循经、雀灼操作后，患者感受到6类灸感中的一种或者多种时，即腧穴发生热敏化现象，再对敏化态“肺俞穴”进行温和灸操作。其操作时间为每天上午9∶00开始艾灸，每天施灸1次，一次疗程为6天，连续治疗3个疗程。热敏灸操作均由1年以上的经验丰富、具有专业证书的治疗师完成。吸入性布地奈德混悬液(厂家：Astra Zeneca Pty Ltd；产品规格为1 mL∶2 mg，雾化吸入选择的剂量为0.25 mg/kg。雾化器选择德国Pari公司BOY 37.00型号，氧流量的调节为6～8 L/min)，雾化吸入2次/日，疗程为6天，连续3个疗程。对照组则单纯使用吸入性布地奈德混悬液雾化吸入，操作同治疗组。

3 观察项目及疗效指标

结局指标结果的比较是评价干预措施有效性的最优方法。本次试验结果的基线指标为包括患者姓名，性别，生命体征[体温(℃)、呼吸(R)、心率(P)、血压(BP)]；疗效结局指标参照的是参照尼莫地平法，疗效指数=[(治疗前症状评分-治疗后症状评分)/治疗前症状评分×100%](当疗效指数>80%为治愈；当50%<疗效指数<80%为显效；当25%<疗效指数<50%为有效；当疗效指数<25%为无效)。疗效观察评分采用的是：①过敏性鼻炎-哮喘综合征的中医症状总积分：观察治疗前、后中医症状的积分总数，具体判断标准为将咳嗽、喘息、鼻塞、舌苔、脉象等方面进行0分、1分、2分及3分评分，其分别对应正常、偶尔、经常及严重标准，对患者进行综合评估后累积所得分数为中医症状总评分。②AR症状积分：参照《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案》[17]进行制定，即依据AR主症进行评分：喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒，倘若患者一次连续喷嚏数为3～5个，记1分；6～10个喷嚏个数记2分；≥11个喷嚏个数记3分。每天擤鼻次数≤4次，记1分；擤鼻5～9次，记2分；擤鼻≥10次，记3分。鼻塞评分为当有意识吸气时鼻塞记为1分，间歇性或者交互性鼻塞记为2分，几乎全天用口呼吸记3分。鼻痒评分如下：间歇性或者间断性鼻痒记1分；鼻痒为蚁行感，可忍受记2分；鼻痒为蚁行感，不能忍受者记作3分。③ACT评分：参照《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[18]中ACT问卷进行评分，控制良好时评分为20～25分，控制不佳为16～19分，控制很差则为5～15分。④肺功能测试：运用日本美能AS-507肺功能检测仪检测第一秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰流速(PEF)。⑤血清中炎症因子：在治疗前、后抽取患者空腹状态下静脉血3 mL，然后调节离心机转速为3000 r/min，然后在选择上清液后放置于-80℃冰箱中进行存储。采用ELISA测定IL-5、IL-6、IFN-γ以及TNF-α水平，分析仪使用的是日本岛津CL8000全自动生化分析仪，试剂盒由长沙达尔锋生物科技有限公司供应，期间的操作均需要严格按照说明书进行。

4 可能的不良反应及处理

倘若患者在受试期间出现不良反应，则应当将患者出现的症状、严重程度、发作时间点以及持续时间、处理经过和措施等都需要记录在观察表格中，同时需要考虑患者基础病症与本次实验是否相关，由医师做好评估。当患者在接受治疗时，应当对患者进行艾灸宣教，提醒患者应避免空腹艾灸，需要消除患者的紧张状态，避免患者在艾灸过程中产生不良反应。假如患者在艾灸过程中发生严重不良反应，则应当立刻采取措施，保证患者的安全。

5 数据处理及统计分析

所有检测数据都应该由专门人员进行保留和管理，并将结果记录在统一制定的表格上，并由同一个人录入在电脑盘里。同时，监察管理员应当对每一份原始数据表进行审查，确保记录数据应当及时、完整以及规范。观察者必须在熟悉观察表后，保证填写数据具有真实性、完整性以及规范性。如在填写过程中发现错误，如需修改，只能在错误之处划线并在修改出填写观察者名字以及修改原因和日期。监察员必须检查观察者的每一份表格的受试者数据完成得是否及时、规范、准确以及完整。

6 统计分析

7 伦理学原则

伦理委员会是对患者权利保护的主要组织和机构。本次热敏灸疗法治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征将遵循赫尔辛基宣言与中国临床研究的规范以及法律法规。且本次研究经过我院的伦理委员会审核并批准后才实施，本次伦理审批号为JZFYLL20220727030。

8 结论

目前，通过临床研究验证疗效是针灸临床研究的重要形式[19-21]。对此，临床研究对针灸学理论的完善有不可忽视的作用。但是，最佳的研究证据[22-23]需要设计出最优化的临床试验原则性上，能够把握住设计特点、完善设计方案并规范的将研究进行报告与发表，才能促进高质量证据的传播与认知，促使针灸学的临床研究和针灸的学术的不断前进。

CARAS已成为全世界高发性呼吸道过敏性疾病，其是由Ⅰ型变态反应引起的上呼吸道AR和BA的呼吸系统过敏性疾病，属于联合性诊断，该术语是起初是从“联合气道疾病”“同一气道，同一疾病”变化而来[24-26]。而治疗上仅以采用原则为对症治疗即避开过敏原、调节生活方式的非药物治疗，药物仅以控制症状为主，如以糖皮质激素、舌下免疫治疗(SLT)、抗组胺药、抗生素等为一线用药代表。倘若患者病情严重可选择手术进行治疗[27-28]。但因药物联合治疗后存在重复和用药叠加的局限性同时治疗周期时限太长，费用昂贵，副作用多，患者依从性差等特点，所以CARAS的症状控制情况普遍较差[27-28]。热敏灸疗法是陈日新教授在传统艾灸疗法基础上挖掘出的新技术，临床上运用热敏灸疗法治疗过敏性疾病即以敏化的穴位与消敏的灸量达到“以敏治敏”的效果。而内在因素可能是热敏灸调控过敏性疾病是通过悬灸热敏腧穴后将会打开机体内经络系统的调控开关，产生针灸效应和穴位效应双重结合的放大效果，来调节免疫细胞的失衡，抑制炎症因子的释放，从源头上控制CARAS的症状。但基于目前热敏灸治疗CARAS文献报道较少。因此，迫切需要科学规范设计热敏灸治疗的CARAS临床试验方案。本次临床研究是通过认真整理、分析、总结，并根据研究目标和要求形成的初步临床治疗方案。本次试验的研究主体为CARAS患者，干预措施为热敏灸疗法，通过科学规范的设计突出灸法的疗效优势，规范和完善热敏灸疗法的临床研究方案，为后续针灸临床试验方案的优化提供一定的参考。