可切除非小细胞肺癌围术期全程免疫治疗模式的兴起

陈越, 刘颖, 蔡若雪, 郭梦雅, 彭炜惟, 沙欢欢, 方瑛, 周国仁

肺恶性肿瘤是癌症最常见的死亡原因之一,其中非小细胞肺癌(none small cell lung cancer,NSCLC)约占85%,30%以上的初治患者被确诊为局部晚期(Ⅲ期)肺癌[1]。根据2023年国家癌症中心数据,肺癌是我国新发及死亡人数最高的癌种[2]。手术和化疗的联合极大改善了NSCLC的预后[3]。以PD-L1/PD-1抑制剂为代表的免疫抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在实体瘤治疗中疗效显著,其在肺癌中的应用也备受关注[4]。NSCLC的免疫治疗几乎遵循“从晚期到早期”、“从后线到一线”的轨迹发展。早中期NSCLC的治疗以手术切除为主[3,5]。近年来可手术NSCLC相关的Ⅲ期临床研究结果陆续发表,奠定了ICIs在NSCLC围术期治疗中的重要地位。但免疫治疗周期数、术后免疫治疗策略及临床疗效评价方法等问题尚未完全解决,NSCLC的围术期治疗方案仍值得进一步研究和探讨。

1 围术期NSCLC免疫治疗现状

围术期综合治疗在降低肿瘤分期、改善生存及预后方面有不可或缺的作用[6]。据2023年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南,ⅠA期到部分ⅢA期(T3～4N1、T4N0、部分T1～2N2)及少部分ⅢB期(仅T3N2,N2指单个淋巴结转移,淋巴结直径<3 cm)的NSCLC可行手术治疗;大部分可ⅠB～ⅢB期可手术切除的NSCLC推荐行辅助化疗。复发是影响NSCLC术后生存最主要的因素,传统的术前和术后化疗仅使5年生存率提高近5%,疗效有限[7-8]。可切除NSCLC亟待更有效的围手术期治疗。

1.1 免疫新辅助治疗 CA209-159研究(即CheckMate-159研究)(见表1)首次探索了NSCLC免疫新辅助疗效及安全性,提出研究显著病理学缓解率(major pathologic response,MPR)在新辅助疗效评估中的作用,也是目前首个证实NSCLC免疫新辅助治疗可行性并公布了5年生存(overall survival,OS)率(80%)的Ⅱ期研究[9]。MPR达到45%,提示新辅助治疗能带来更明显的病理缓解。单臂Ⅱ期研究NADIM试验[10](见表1)初次尝试Nivolumab联合化疗的新辅助治疗方案,无进展生存(progression-free survival,PFS)率高达69.6%,结果支持ⅢA期可切除NSCLC患者行术前铂类联合Nivolumab治疗。NADIM Ⅱ试验[10](见表1)延续NADIM试验,以新辅助化疗组为对照组,将完全病理学缓解(pathological complete response,pCR)率作为主要研究终点,结果发现免疫化疗组pCR率比单纯化疗组高(37%vs.7%)。checkmate816研究[11](见表1)是迄今首个证实新辅助免疫联合化疗方案临床获益的Ⅲ期研究。该研究指出pCR与无事件生存期(event-free survival,EFS)相关,提示病理学指标可考虑作为替代指标评估肺癌新辅助治疗的疗效。基于以上研究成果,2022年3月,美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)正式批准新辅助Nivolumab联合铂基双药用于可切除的NSCLC成年患者。2023年1月,国家药品监督管理局(national medical products administration,NMPA)新增适应证:可切除(肿瘤≥4 cm或淋巴结转移,无论PD-L1表达高低)的NSCLC成年患者术前行新辅助Nivolumab联合铂基双药治疗。2023-V3版美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)指南指出,应对所有接受新辅助治疗的NSCLC患者进行术前治疗评估,强烈推荐肿瘤最大径≥4 cm 或淋巴结阳性且无ICIs禁忌症的患者考虑化疗+Nivolumab方案。

表1 免疫新辅助治疗相关研究

1.2 免疫辅助治疗 NSCLC辅助免疫治疗相关研究以IMpower 010[12](见表2)和Keynote 091[13](见表2)为代表。既往研究在Atezolizumab治疗转移性NSCLC中观察到临床获益和可接受的安全性[14],IMpower010研究探索了其在辅助治疗中的疗效,在Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者(PD-L1 TC≥1%)中,Atezolizumab辅助治疗组呈现OS获益趋势,支持此方案可带来长期获益;IMpower 010结果显示辅助化疗后免疫维持治疗改善了早期切除的NSCLC患者的无病生存期(disease-free survival,DFS)[12]。2022年3月NMPA指南指出,PD-L1阳性(TC≥1%)的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者在术后铂基化疗后,可用Atezolizumab辅助治疗。Atezolizumab是目前全球首个且唯一有NSCLC辅助治疗适应证的免疫药物。Keynote 091研究发现[13],在术后pembrolizumab辅助治疗ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中,PD-L1表达高或低均能观察到DFS的改善(53.6个月vs.42.0个月)。2023年1月,FDA正式批准PD-1抑制剂pembrolizumab用于手术切除后铂类化疗后的ⅠB～ⅢA期成年NSCLC患者单药辅助治疗。

表2 免疫辅助治疗相关研究

新辅助及辅助免疫治疗的广泛应用为围术期全程免疫治疗模式的研究提供了实践基础,但遗留了如观察终点的选择、未达到MPR的人群术后治疗的选择及术后免疫维持治疗对于新辅助免疫治疗的意义和影响等关键性问题。

2 围手术期全程免疫治疗模式的前瞻性研究

2.1 围术期单药免疫治疗 TOP1501研究(见表3)开始了NSCLC围术期全程免疫治疗,这项单臂Ⅱ期试验招募了35例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者,予pembrolizumab新辅助治疗及单药辅助免疫治疗,28%的患者出现MPR,12%的患者出现pCR[15]。LCMC3研究(见表3)作为此类治疗模式中规模最大的Ⅱ期临床研究引起广泛关注,共有181例患者入组,接受Atezolizumab新辅助治疗2周期,术后有36例选择接受Atezolizumab辅助治疗1年,143例可评估患者经新辅助治疗后MPR率达20%,3年DFS率、OS率分别达72%和82%;其中接受Atezolizumab辅助治疗的患者3年DFS率远高于未接受的患者(83%vs.64%);值得关注的是,这项研究还分析了Atezolizumab辅助治疗对术后病理示未达MPR群体的治疗价值,发现该部分患者的3年DFS率、OS率也呈获益趋势[16-18]。

表3 全程免疫治疗相关研究

2.2 新辅助免疫联合化疗+免疫辅助治疗 全程免疫治疗模式为免疫联合化疗新辅助治疗后行手术,再用免疫单药辅助治疗的模式。研究表明,在疾病控制方面,全程免疫治疗模式比围手术期免疫单药治疗更有效。

NeoTAP01研究(见表3)评估了Toripalimab联合化疗对Ⅲ期NSCLC患者进行新辅助治疗的可行性,意向治疗(intention-to-treat,ITT)人群MPR为60.6%,pCR率达45.5%;据2022年ESMO上公布的数据,12个月和24个月 EFS率分别为87.8%和67.9%,术前Toripalimab联合化疗治疗Ⅲ期NSCLC得到良好的病理反应,且大多数患者能耐受Toripalimab单药维持;同时,达到MPR的患者有更好的EFS(95.0%vs.76.9%),支持MPR作为长期生存的替代终点[17]。

AEGEAN研究(见表3)是全程免疫治疗模式首个公布结果的Ⅲ期随机对照研究,为Ⅱ～ⅢB(N2)期手术可切除的NSCLC患者围术期免疫治疗提供了思路,试验组加用Durvalumab,对照组仅单纯化疗,两组pCR率为17.2%和4.3%(P=0.000 036);各亚组pCR均可见获益;PD-L1表达的各亚组均可见EFS获益;两组间常见不良事件(adverse event,AE)发生率相似;AEGEAN研究是“夹心式”模式首个取得阳性结果的Ⅲ期试验,为全程免疫治疗提供了强有力的证据[18-19]。

KEYNOTE-671研究(见表3)由斯坦福大学医学院Wakelee教授牵头展开,是一项随机、双盲的Ⅲ期对照试验,主要研究终点是24mEFS率[20]。根据2023年ASCO中期数据反馈,试验组疾病进展、复发或死亡风险较安慰剂组低42%(HR=0.58;P<0.001);试验组24mEFS率达62.4%,总生存率未见显著差异;试验组和对照组MPR率分别是30.2%和11.0%(P=0.000 1),pCR率分别是18.1%和4.0%(P=0.000 1)[21]。这项研究表明可切除的早期NSCLC全程pembrolizumab免疫治疗模式可靠有效。

CheckMate 77T试验(见表3)是一项多中心的随机对照的Ⅲ期临床试验,该研究纳入ⅡA～ⅢB期可切除NSCLC患者,预计至2024年9月完成志愿者招募。主要研究终点是EFS,次要终点有OS、盲态独立病理评估(blinded independent pathological review,by BIPR)pCR、MPR、AEs及严重不良事件(serious adverse event,SAE)等[22]。在Checkmate816试验成功的基础上,Checkmate77T将免疫药物干预延伸到术后辅助治疗阶段,观察新辅助免疫治疗后单药免疫辅助治疗对EFS的进一步改善情况。

全程免疫治疗模式的研究在我国多个中心开展。Yan等[23](见表3)开展了一项多中心的开放标签Ⅰb期试验,纳入Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者进行围术期Adebrelimab(SHR-1316)治疗,主要研究终点MPR率达51.4%,pCR达29.7%,12个月EFS率为77.8%,14.7%的患者术后1～3月出现了3级及以上手术相关AEs。今年Adebrelimab联合化疗获批NMPA广泛期肺小细胞癌一线治疗的适应证。但其在NSCLC围术期治疗中的应用有待进一步研究。

由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队的Ⅲ期Neotorch研究围绕NSCLC围术期Toripalimab治疗展开,这是首个以国人为研究对象、迄今为止最大样本(404例Ⅲ期NSCLC患者)的前瞻性NSCLC围术期Ⅲ期试验;此外,我国自主研发的Tislelizumab是目前全球唯一一个由Ⅲ期临床研究数据证实在晚期NSCLC及广泛期SCLC中全面获益的PD-1单抗[24-28]。RATIONALE 315是一项多中心的双盲随机Ⅲ期临床研究,纳入了453例可切除Ⅱ～ⅢA期中国NSCLC患者;主要研究终点包括MPR率、EFS,是目前中国人群NSCLC围术期免疫治疗最大样本的研究,将为更符合中国临床实践需求的方案提供证据支持。

3 疗效监测与优势人群的筛选

临床常用影像学及血液学指标观察围术期NSCLC免疫治疗的效果。影像学如CT能直观测量占位性病变大小变化,用于测算疾病缓解/进展情况。新辅助免疫治疗中,疾病进展(progressive disease,PD)、疾病稳定(stable disease,SD)较为常见,部分缓解(partial response,PR)相对少见。

目前TNM分期和病理亚型等临床病理参数阳性预测值偏低,阴性预测值较高,在实际应用中局限较大。Junker等[29]回顾40例接受了新辅助化疗的局部晚期NSCLC患者,分析发现达到MPR的患者生存期明显长于未达到MPR的患者。从最初的checkmate159[29]到后来的Checkmate816试验[11],疗效评估指标方面逐渐形成共识,即除常用的长期指标如OS、EFS等,短期研究终点MPR、PCR等也是评价免疫治疗疗效的可靠依据。目前大多数相关的前瞻性研究采用长期和短期研究终点相结合的方法。

有研究表明,PET/CT检查的病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)和代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume,MTV)是ICIs治疗后缓解的独立因素。MTV或TLG代谢评估在评估免疫治疗4周后的疗效方面的作用甚至大于CT[30]。此外,Wang等发现[31],新辅助治疗后PET/CT标准最大摄取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)的降低与MPR相关,即SUVmax从基线下降60%以上更可能达到MPR。PET-CT也可作为一种评估病理缓解情况的手段帮助判断免疫抑制剂的治疗反应。

在筛选免疫治疗优势人群时,既往研究[4]认为不论PD-L1高低,ICIs阻断治疗均优于常规治疗,仅靠PD-L1表达状态不足以确定哪些患者更适合免疫治疗。Deng等[32]发现与TPS<1%相比,TPS≥1%的患者MPR发生率更高:TPS>50%时PD-L1表达对MPR的预测更佳,且所有亚组均显示有利于MPR和pCR的趋势。两项大型临床试验[33-34]报道,不论患者PD-L1表达如何,Nivolumab新辅助治疗都观察到不同程度的获益。NEOSTAR试验显示[35],MPR患者中位PD-L1表达高于非MPR患者。相较于预后评估,PD-L1在围术期疗效预测和优势人群筛选方面可能发挥更重要的作用。

肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)指肿瘤基因组中产生肿瘤特异性新抗原的错义体细胞突变的数量,这些新抗原会激活宿主T细胞对肿瘤的反应[36]。TMB是晚期NSCLC重要的预后标志物[37-39]。但Mate分析显示[32]目前尚无研究证实NSCLC亚群的TMB和MPR或pCR直接相关。LCMC3试验[19]发现TMB与病理缓解之间无相关性(P=0.27);而CheckMate159试验[8]则表明新辅助免疫治疗后核酸序列突变次数与残余肿瘤活细胞百分比间显著相关(P=0.008)。监测TMB在预测NSCLC患者围术期免疫治疗疗效中有一定参考价值。

CheckMate 816研究[11]评估了89例患者循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)水平,发现Nivolumab联合化疗患者的ctDNA清除率高于单独化疗患者(56%vs.35%);且测出ctDNA清除的患者EFS值和pCR比例均高于未测出者。一项研究发现新辅助治疗期间患者的ctDNA动力学与病理反应高度一致,其敏感性为100.00%,特异性为83.33%,而术后3个月ctDNA对预测复发显示出83%的敏感性与90%的特异性,提示ctDNA检测可用于NSCLC围术期疗效监测[40]。基于ctDNA的微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)检查亦受到广泛关注,但尚无研究有效证明其在NSCLC围术期免疫疗效预测及筛选方面的价值,检测方法上也缺乏统一规范。ctDNA与MRD检测在实际临床中的应用仍需进一步探索。

研究表明,炎性指标中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板/淋巴细胞比率(platelet-lymphocyte ratio,PLR)与一些癌症预后较差有关[41-43]。一项国外研究分析了NLR和PLR对纳武单抗治疗NSCLC的预后评估作用,得出NLR和PLR与OS和PFS整体呈负相关的结论[44]。Cortellini等[45]分析Ⅲ期OAK试验结果发现Atezolizumab给基线NLR水平较低的NSCLC患者带来更大的生存获益。NLR等血液学指标检测方便迅速,可结合PD-L1检测指导诊疗。

在结直肠癌辅助治疗效果评价及预后评估中,微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)的作用备受关注[46-47]。根据KEYNOTE-177研究[48]最新公布的结果显示,Pembrolizumab一线治疗转移性MSI-H结直肠癌为患者带来生存和预后方面的获益。2017年FDA批准Pembrolizumab单药用于MSI-H或有碱基错配修复缺陷或肿瘤进展的转移性实体瘤治疗。但这些特征在NSCLC中很少见,MSI检测可作为监测NSCLC围术期疗效的一种替代手段。

围术期免疫治疗效果在不同人群中存在差异,仍需大样本量的临床研究进一步筛选有益人群。

4 新辅助免疫-手术-辅助免疫治疗周期数与时间窗

2020年底,广医一附院的何建行教授就癌新辅助免疫治疗,牵头建立了首个国际专家共识,指出推荐行新辅助免疫治疗2～4个周期,每2周期复查评估后决定进一步诊治。何教授团队的一项回顾性研究[49]探讨了新辅助化疗+免疫治疗的最优周期数,并证实3～4周期联合治疗得到的MPR率高于2周期;即便影像学达到完全缓解/部分缓解,新辅助免疫化疗延长至3～4周期仍有益。2022年底,早期NSCLC免疫治疗国际专家共识推荐使用新辅助免疫治疗联合化疗3个周期,并指出在平衡手术难度的前提下可适当增加周期数。

LCMC3研究显示[16],术后行Atezolizumab辅助治疗的ⅠB-ⅢA及部分ⅢB期NSCLC患者DFS、OS较未接受者有所改善,且未见新的安全性问题发生。在未达到MPR亚组患者中,接受Atezolizumab辅助治疗的患者在DFS和OS方面也比未接受者有更明显的改善趋势。但新辅助治疗术后辅助免疫治疗的时长、有效性和安全性问题仍需头对头的研究进一步探索。

至于新辅助化疗+免疫-手术-辅助免疫治疗的时间窗问题,既往要求术后4～6周内(最迟60 d以内)开始辅助化疗;术后辅助免疫一般要求术后3～12周内开始。新辅助免疫治疗后未进展患者术后可行免疫维持治疗1年;NADIM Ⅱ研究则显示维持免疫治疗6月患者获益和耐受性最好[53]。

5 治疗相关不良反应

“夹心饼”模式中免疫治疗的不良反应主要体现在新辅助治疗对手术的影响上。术前治疗的目标主要包括肿瘤降期、增加可切除性并清除微转移等,但疾病进展(包括假性进展和超进展)或不良反应也可能使患者失去根治性手术的唯一机会[51]。与常规化疗相比,患者通常对免疫新辅助治疗耐受性更好,治疗相关不良反应(treatment-related adverse events,TRAEs)更少[52]。术前免疫治疗能有效促成手术完全切除病灶,且不会影响化疗进行[52-53]。

一项Meta分析显示[54],由于疾病进展、肺功能不全、持续性N2阶段、不可切除疾病、TRAE、肿瘤位置或患者拒绝,新辅助免疫治疗手术切除失败率为0～46%。若将手术延迟定义为窗口期从10 d延迟到7周,统计手术延迟率为0～22%,最常见的原因是TRAEs。ICI单药治疗组的TRAE等级≥3的发生率高达20%,多与肺部相关(支气管炎、肺炎等)。化疗联合免疫组的发生率为0～67%,常见血液系统并发症(骨髓抑制等)、腹泻及其他化疗相关毒性反应。双免组TRAE≥3的发生率为33%。与单用免疫疗法相比,新辅助化学联合免疫治疗在不增加SAE发生率、手术延迟率的情况下显著提高了病理缓解率。

Zhu等[55]发现与单剂免疫疗法相比,新辅助化学免疫疗法能显著改善病理反应,且不增加SAE发生率或手术延迟。相比新辅助免疫单药,免疫治疗联合化疗的方案更有效,但TRAEs发生率也更高,治疗周期更长[57-58]。需结合患者具体情况综合考虑治疗方案。

肺癌术后的并发症发生率约8%～35%,包括肺部感染、肺不张、阻塞性肺气肿、支气管胸膜瘘、心律失常、呼吸衰竭及胸腔积血积液等[56]。Zhao等[57]根据PRISMA指南对术前行新辅助免疫治疗的患者进行系统分析,发现术前接受ICI联合化疗的144例患者中有13例(9.0%)发生了3级及以上免疫相关不良事件,整体平均手术切除率为87.5%,手术延迟率为1.4%,并发症发生率约21%,仅2项研究报道了致死的手术并发症。而传统的术前化疗致死性手术并发症发生率达1%～7%。新辅助免疫+化疗较单纯化疗安全性更高。

免疫治疗带来了长期获益的同时也有不良反应发生。在Impower 010研究研究中[12],16%的患者在Atezolizumab辅助治疗16周期后出现了3/4级免疫相关的不良事件,无治疗相关的5级不良事件发生。Keynote 091试验中[13],患者术后接受了18周期辅助治疗,580名受试者中有198人(34%)发生3级及以上的不良事件;而581名接受安慰剂治疗的参与者中,有150人(26%)发生了3级或以下的不良事件。免疫辅助治疗总体安全性可靠。全程免疫治疗常需术后免疫单药维持治疗1年,其长期并发症尚需进一步研究观察。

6 结论

回顾NSCLC围术期治疗的研究和临床实践进展,围术期全程免疫治疗是免疫辅助治疗和新辅助化疗联合免疫治疗结合的产物。研究重点方面,首先,研究者越发关注从病理缓解率观察疗效,尤其是缓解情况是否能替代长期数据以及在临床的实际意义。其次,研究者思考围术期治疗模式的术前术后免疫治疗能否相辅相成,如针对新辅助治疗缓解程度欠佳的未达pCR或未达MPR的患者,行辅助免疫治疗的最佳周期数、获益及安全性等。临床实践上,相较于传统的单行术前/后免疫治疗模式,全程免疫治疗模式使患者生活质量及预后得到显著改善,且安全性可控。虽仍需作进一步探索,但这种夹心模式极有可能成为未来NSCLC围术期治疗的有效模式。