热疗在放射性肺炎中的研究进展

徐倩文 朱巍 郝志强

[摘要] 放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）是接受局部胸部放射治疗的肿瘤患者的常见并发症，其发生机制尚未明确，且无统一、高效的治疗选择。激素疗法是RP的最常用治疗方法，但激素治疗持续时间长且副作用多，使其临床应用受到限制。RP可严重影响肿瘤患者的生存期，因此预防和治疗RP尤为重要。近年来，热疗被逐渐用于恶性肿瘤的辅助治疗，增加肿瘤的杀伤作用，但其放射保护作用常不受重视。热疗是一种无创治疗，无电离辐射，对环境无污染，可减轻放射性肺损伤的严重程度及降低RP发生率。本文对热疗在RP中应用的研究进展进行综述，以供临床医生参考。

[關键词] 热疗；放射性肺炎；转化生长因子-β；热休克蛋白

[中图分类号] R730.55    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.028

放射治疗（以下简称放疗）是恶性肿瘤常用治疗方法之一，其主要通过射线杀伤肿瘤细胞，使细胞坏死、凋亡从而达到抗肿瘤作用。然而射线在杀灭肿瘤细胞的同时，靶区周围正常组织也不可避免地受到一定剂量的照射，进而引起不同程度的放射性损伤[1]。肺是中等辐射敏感器官，放疗所致的肺损伤是胸部放疗的严重并发症，直接影响患者的预后和生活质量[2]。因此，在治疗过程中如何预防及控制其发展是放疗医生需要面对的重要问题。放射性肺损伤的主要治疗方案包括吸氧、化痰、肾上腺皮质激素、支气管扩张药、改善血运等对症治疗，但其治疗效果欠佳。近年来，作为特殊放疗方式的热疗备受关注，多项研究发现其对放射性肺损伤有预防及治疗作用，本文将对热疗在放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）中的作用及其机制进行分析和阐述。

1  放射性肺炎

放射性肺损伤主要表现为两个不同的阶段，早期的RP阶段和晚期的肺纤维化阶段。早期RP阶段的特征是暴露于辐射导致的急性肺组织炎症，大多数RP发生在放疗结束后的2个月左右，被认为是急性期反应[3]。RP的确切发病率尚不清楚，各方报道不一（13%～37%），其中有临床症状的RP发生率为1%～10%[4-5]；RP主要症状包括呼吸急促、低热和咳嗽等。

辐射通过破坏上皮细胞和内皮细胞导致肺泡屏障功能丧失，炎症反应使血管通透性增加，并在数天或数周内诱导一系列炎症细胞因子释放，释放的相关介质在实质细胞中加速细胞衰老，刺激内皮细胞激活，并有助于免疫细胞的招募和激活[6]。众所周知，肺所受照射剂量与RP的发生明显相关。既往对放射性肺损伤的防控多集中于剂量学参数[7-9]；但因个体放射敏感性不同，单纯控制剂量学参数并不能达到理想的效果。近期研究发现，RP的发生伴随白细胞介素（interleukin，IL）-8及转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等多种细胞因子的过表达，将肺照射剂量与相关细胞因子的表达相结合进行观测可更准确地预测放射性肺损伤的发生[10]。RP一旦发生，常引发严重的临床后果，重者可出现广泛的肺纤维化，呼吸功能障碍，甚至呼吸衰竭危及患者生命[11]。研究发现，除激素和对症支持治疗外，热疗可提高机体的免疫功能，进一步加快RP的修复[12]。

2  热疗

热疗是利用物理能量转换为热能使局部病灶及周围组织升温，改变肿瘤微环境，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到缓解病情的一种物理方法[13]。热疗不仅可直接杀死肿瘤细胞，还可改变高转移潜力肿瘤细胞的特征[14]。根据治疗部位不同，肿瘤热疗可分为全身热疗、局部热疗和区域热疗等。局部热疗根据治疗仪器的不同分为超声热疗、微波热疗、射频热疗和内生场热疗等；根据介入方式的不同分为腔内热疗、组织间热疗、热灌注热疗和单纯外照射热疗等[15]。

热疗主要通过升高温度改变肿瘤细胞膜的流动性与通透性，导致细胞骨架破坏；抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的正常合成与修复；增强细胞凋亡基因表达，导致肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖等多个方面达到抗肿瘤作用[16]。研究表明热疗可增加肿瘤的血供，并以温度和时间依赖的方式增加肿瘤的灌注分数，而血液循环的改变可引起血管通透性增强、氧合增加、间质液压降低和恢复正常的生理pH值等，这些改变可影响化疗药物在肿瘤内的积累和分布，且影响肿瘤对放疗的敏感性[17]。热疗联合放疗、化疗可治疗包括黑色素瘤、宫颈癌、复发性乳腺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌和腹膜内肿瘤等在内的多种恶性肿瘤[18]。

3  热疗在放射性肺炎中的作用

热疗不仅可通过其热效应达到抗肿瘤作用，还可通过间接或直接的方式对其他抗肿瘤手段起到增敏作用[19]。研究发现热疗可减轻放化疗所致的不良反应，刺激机体的免疫系统，提高免疫功能[12]。徐敏等[20]研究发现，热疗联合放化疗可降低晚期放射性肠炎的发生率；黄建国等[21]研究发现，与单纯激素治疗相比，热疗联合激素治疗RP可明显改善患者的症状和生活质量；郝志强等[22]在热疗预防RP的研究中发现，放疗联合热疗治疗组患者的RP及放射性肺纤维化发生率均显著低于单纯放疗组，说明深部热疗对RP的发生具有预防或治疗作用。此外，杨育梁等[12]研究不同频次热疗在RP治疗中的疗效，发现在患者身体状况可耐受的前提下，两次热疗之间应至少间隔24h，增加热疗频次，可更好地改善患者的相关症状和肺功能指标，进一步证实热疗对RP的治疗作用；但范向辉等[23]却得出不同的结论，认为放疗联合热疗可增加RP、放射性食管炎、皮肤损伤的发生率，考虑与热疗治疗标准不一致及各实验组患者治疗方案不同有关。因此仍需大量研究明确热疗在RP中的作用、作用机制及标准的治疗方案。

4  热疗在放射性肺炎中的作用机制

4.1  热疗与肺部生理改变

Rubini等[24]研究发现，大鼠身体被加热后，体温升高可通过增加呼吸系统顺应性和减少气道阻力而改善呼吸系统的机械性能，考虑升高体温在呼吸系统疾病患者的治疗中有潜在有益影响。进一步研究发现，热疗能改善血液循环，促进细胞新陈代谢、细胞再生和细胞功能的恢复，提高机体免疫功能，增强机体组织对炎症物质的吸收、减少渗出，进而缩小肺纤维化面积，起到消炎、消肿的作用[25]。

4.2  热疗与TGF-β

目前，TGF-β在RP发生发展中的分子机制已基本明确，其作用主要有以下几方面：①诱导成纤维细胞增殖和分化；②促进成纤维细胞合成胶原蛋白，抑制胶原酶和纤溶酶原激活物合成；③聚集各种炎症细胞，促进血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子-α、IL-4、IL-6、IL-13等的释放[26]。在TGF-β的众多亚型中，TGF-β1是纤维化过程中诱导人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞表型调节的关键细胞因子，也是胶原蛋白合成的有效刺激因子[27]。TGF-β1在抑制上皮细胞增殖和组织纤维化的发展中发挥重要作用，同时也是组织对放疗反应的中介物，与RP的发生发展关系最密切[3]。

一项观察Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗期间血浆TGF-β1水平变化的研究发现，在整个治疗过程中，出现RP的患者TGF-β1水平持续升高，而未发生RP的患者TGF-β1水平不变或降低[28]。Fu等[29]对103例肺癌患者的回顾性研究也得出一致的结论，治疗后血浆TGF-β1水平持续升高的患者放射性肺损伤的发生率明显更高。此外，有学者提出，放疗后正常组织损伤的风险不仅因局部产生TGF-β1而增加，还因组织暴露于循环中高TGF-β1水平而增加[30]。

Xie等[31]研究TGF-β1在細胞质和细胞膜的免疫细胞化学定位显示，与对照组相比，热疗30min后细胞中TGF-ß1的表达明显降低，提示TGF-β1在肿瘤中的表达可用于判断热疗的疗效和预后。因此，考虑热疗可通过下调TGF-β1表达进而降低RP发生率，实现对RP的预防作用。此外，研究还发现热疗可通过下调MCF-7细胞的TGF-β1、mRNA和蛋白表达，进一步达到控制肿瘤的作用[14]。

4.3  热疗与热休克蛋白

热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一类分子伴侣蛋白，它们通过对高温的诱导而被发现。HSP在免疫监视系统中发挥重要作用，其中HSP70在免疫调节中作用最大[31]。作为细胞内的分子伴侣，HSP可调节细胞蛋白的构象变化、易位、组装和降解等。它们在细胞抵抗各种应激（如缺血、热应激和氧化应激）中也具有重要作用。受损细胞释放的细胞外HSP可刺激抗原呈递细胞，随后细胞因子释放和细胞表面分子表达，除刺激先天免疫的活性外，细胞外HSP还可促进HSP结合的肽抗原与树突状细胞主要组织相容性复合体Ⅰ类分子的交叉呈递，从而有效诱导抗原特异性的细胞毒性T细胞，刺激适应性免疫[32]。据报道，在一定温度范围内的热疗可诱导热休克反应和HSP表达[33]。除HSP家族基因外，研究发现一定范围内的热疗还可诱导多个其他免疫调节基因，包括细胞黏附分子、Toll样受体、趋化因子及前列腺素E合成酶等[34]。因此，热疗可通过刺激先天免疫和适应性免疫而增强宿主免疫系统的分子机制，进一步降低炎症反应的发生及加快炎症的恢复。

5  展望

RP是胸部放疗常见并发症，但其相关发生机制尚未完全明确。RP的发生可导致放疗的中断，进而影响肿瘤的局部控制率及患者的远期生存率，因此积极有效的治疗可改善患者的症状和生活质量。尽管热疗对RP的预防及治疗有一定作用，但仍需大量研究证实其作用机制及进一步拟定标准的有效治疗方案，为减轻放射性肺损伤提供新策略，为诊治RP提供新方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

• WANG S， CAMPBELL J， STENMARK M H， et al. Plasma levels of IL-8 and TGF-β1 predict radiation-induced lung toxicity in non-small cell lung cancer： A validation study[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2017， 98（3）： 615–621.