自主跑轮运动改善社会应激导致抑郁样情绪及机制研究

张静 黄晓燕 陈永芳 南宁师范大学体育与健康学院

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为显著而持久的情绪低落、兴趣减退，严重者甚至出现自杀行为，易复发且与反复应激密切相关[1]。最近的一项全球疾病的研究统计出，约有3%-7%的人口，在一生中的某个阶段，甚至更长时间遭受着抑郁症的折磨，并且约有80%的病人有复发病史，预计到2020 年抑郁症将成为全球疾病负担的第二大贡献者[2]。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的最新预测，到2030 年，抑郁症导致的一系列问题将成为疾病负担的主要原因。目前我国抑郁症患者超9500 万[3]，且原有的药物治疗和心理治疗方法进展缓慢，成本高，复发率也高[4]。由此可见，抑郁症依然是影响我们生活质量的一个难题，而应激可能是导致抑郁症的重要原因之一。2020 年1 月31 日，世界卫生组织表示新型冠状病毒感染的肺炎疫情已构成国际关注的突发公共卫生事件。突发公共卫生事件的突出表现为突发性、不可预测性等特点，这些必然会导致个体出现如恐惧、焦虑、抑郁等情绪和行为异常[5]。社会应激如挫败、隔离和拥挤等是人类和动物面临的最常见的应激源，且与抑郁症紧密相关。而运动作为一种低成本、副作用小、简单易行的治疗方法，在抑郁症的治疗中同样效果显著，且治疗效果可以与药物和心理治疗相媲美[6]。

1.社会应激导致抑郁样情绪

社会应激（Social stress），如社交挫败应激、社会隔离应激、社会拥挤应激等导致抑郁样情绪，主要是受社会环境影响，导致个体出现高度恐惧、焦虑、抑郁、社交回避等情绪行为、社会行为和认知行为异常[7]。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情的暴发与蔓延，人们长期处于防疫常态中更加剧了抑郁样情绪的发生。持续高发的抑郁症是当今社会面临的重大健康挑战之一。这些负性情绪和行为如果不给予及时有效的干预，则会过度损耗心理能量，降低机体抵抗力，造成疾病易感、抑郁症等一系列问题。群居性的动物的生存与人类有着诸多的相似之处，在自然环境中，动物种群内经常会因争夺领地、食物、交配机会等资源出现互相攻击、防御、打斗的竞争性行为。对人类和非人灵长类动物的数十年研究表明，社会地位受到挑战或长期处于从属地位严重影响身心健康[8]。因此，对社会应激相关机制及科学干预措施的研究，不仅有助于动物的生存和繁殖，对于提高人类的生活质量同样意义深远。

研究表明，暴露于急性或反复的社会应激环境会增加罹患焦虑、抑郁等的风险[9]。慢性社交挫败应激（Chronic social defeat stress，CSDS）是根据居留-入侵的范式进行建立的，这种范式主要是居留者与入侵者的激烈身体接触，动物反复的暴露于应激源，遭受生理和心理上的双重应激，导致动物出现社会回避、焦虑样和抑郁样等异常行为表现。在自然环境中，CSDS 通常被用于研究雄性啮齿动物之间的攻击性行为，它们经常因为争夺资源而发生激烈的身体接触，争夺社会地位、食物或者配偶等。在社会意义上，CSDS 模拟了人类在社会环境中所遭受的挫败，如复杂的人际关系、工作场所骚扰、欺凌或者家庭暴力等[10][11]。研究表明，CSDS 能够导致动物出现社交回避、焦虑样和抑郁样等行为变化[12]。4周的青春期长期社会隔离应激诱导小鼠出现一系列的行为异常包括：抑郁样情绪上升、社会认知能力受损、攻击性增强等[13]。9 周的社会拥挤应激导致小鼠出现焦虑样行为，但抑郁样行为没有变化[14]。因此，社交挫败应激、社会隔离应激和社会拥挤应激等社会应激会导致动物出现抑郁样情绪变化，可以用来进一步研究其发生机制及治疗手段。深入了解应激导致抑郁样情绪的神经生物学机制，对于开发更有效的治疗方法至关重要。

2.运动抗抑郁

2010 年，首次召开“全世界的健康处方”全球大会，会议提出“运动是良医”，大力提倡运动对于身心健康的有益影响。大量的前期研究表明，运动是预防和治疗疾病不可缺少的一部分，是一种低成本的干预策略，投入不多，获益成倍增加[4]。因此运动可能成为一种前景可观的替代药物治疗抑郁样情绪的新方法。但是运动参与度不高，多数个体缺乏主动运动的热情，导致运动治疗抑郁样情绪的步伐进展缓慢。目前常见的动物运动模型主要包括跑台运动、跑轮运动和游泳。自主跑轮运动（Voluntary wheel running，VWR）是个体在自主的状态下进行活动的一种运动方式，即使在野外环境，包含食物、异性及跑轮，小鼠依然会选择在跑轮上奔跑，因此被广泛应用于模拟人类运动动机的研究[15]。动物的自主运动是允许其在自愿的基础上进行运动，类似于人类主动选择体育锻炼的行为。因此，VWR 可能成为模拟人类在自由状态下选择运动甚至终生运动的模型，并且动物模型进行模拟，更有助于对其机制进行深入的研究。跑台运动模拟了人类在跑步机上进行运动的方式，有研究表明跑台运动可以改善条件恐惧模型大鼠的情境恐惧记忆和焦虑样行为[16]。对跑台运动和自主跑轮运动的比较研究表明，自主运动可以改善焦虑样行为及在社会互作中的防御行为，但是跑台运动没有发现类似的表现[17]。探究原因可能是因为，跑台运动方式是设定好运动量，即使在不情愿的情况下，同样要完成制定好的运动量。那么这样可能对于动物来说，是一种应激，因此对其抗抑郁作用起到的影响，但具体原因仍需要进一步探究。有研究表明，强迫运动对动物来说可能是一种应激，可能会激活与恐惧相关的神经通路，并且这种记忆会维持一段时间[18][19]。游泳运动经常作为应激之一建立抑郁模型[20][21]，并且强迫游泳也是评价动物的抑郁程度的一个指标，同样证明了强迫运动对于动物是一种应激，而这种应激可能会导致动物出现抑郁样情绪，从而影响到运动抗抑郁的治疗。因此，更多的研究者开始转向关注自主跑轮运动的积极影响，因为自主运动是在动物自愿的情况下进行运动。之前的研究表明，自主运动可以缓解急性应激和慢性不可预见性应激导致动物的焦虑样和抑郁样行为[22][23]。最近的研究显示，击败前自主运动21d，缓解了叙利亚仓鼠在单次社交挫败应激下产生的高度防御或顺从行为[24]。也有研究表明，应激前进行自主运动，发现运动过的小鼠在面临生理和心理的应激时，表现出更好的非易感性[25]，也就是说出现抑郁样情绪的状况有所下降，表明运动可以提高个体的应对能力，减少抑郁的发生。在击败的过程中，每天2h 的自主运动可以减少社交回避行为[26]，这就意味着每天进行一定时间的运动，可以减少在面对应激时出现不良情绪和行为。但是自主运动因其自主性的原因，导致对于运动量不能很好的把控，但既然前期的研究表明，自主运动对于抑郁样情绪有预防和治疗的作用，那么其优势是可以肯定的。而自主运动的方式也许可以用来进一步探究多少运动量就可以起到改善健康的效果，未来的研究可以进一步探究。

3.单胺神经递质假说

抑郁症的发病机制有很多假说，单胺神经递质学说受到广泛认可。中脑皮层和边缘系统的多巴胺（Dopamaine，DA）和五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是抑郁症的关键原因。早在1967 年，就有研究推测多巴胺（Dopamine，DA）与抑郁症相关，后期研究证实至少部分症状与DA 神经递质紊乱有关[27]。前期研究表明慢性社交挫败应激导致小鼠出现社会行为异常，与脑中DA 含量降低有关，而运动通过增加DA 含量起到缓解抑郁样情绪的作用[28][29]。也有研究表明，药物对慢性轻度不可预见应激抑郁大鼠有治疗作用，其机制与药物调节DA 及其受体、转运体在中枢神经系统的表达有关[30][31]，进一步提示DA 参与了抑郁症的发病过程。也提示我们，运动与药物都可以治疗抑郁症，那么其可能涉及的机制也是类似的。腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）是DA 神经元的发源地。作为经典奖赏环路的重要组分，伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）与奖励激励的动机密切相关，可以将动机转化为目标导向行为。而在内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）的相关研究中，mPFC 脑区注射 TTFD （是一种流行的硫胺衍生物，是一种潜在的DA 激活剂）可以增加自主运动的距离及增加DA 水平的释放[32]。因此，深入研究DA 系统相关脑区对运动改善社会应激导致抑郁样情绪的神经机制具有重要意义。

5-HT 系统在运动及运动改善情绪相关疾病中扮演着重要的角色。中缝背核是5-HT 的发源地。在临床上最常用的抗抑郁药是选择性5-HT 再摄取抑制剂，就是通过使5-HT1A 型自受体失敏，降低5-HT 再摄取，从而增加5-HT 水平，使得机体能够最大限度的利用低水平的5-HT，进而发挥抗抑郁的作用[33]。此外，色氨酸（tryptophan，TP 一种合成血清素所必需的氨基酸）敲除后，大脑中5-HT 水平的下降会增加抑郁的风险。由此可以看出抑郁样情绪的发生与5-HT 及其受体失调密切相关。5-HT 系统的缺陷也可能导致认知障碍。不同身体活动，包括跑台运动、非自主跑轮运动和自主跑轮运动对于大鼠血管性痴呆导致的认知障碍均有保护作用，其涉及的机制是通过上调DA 和5-HT 的水平[34]。规律的跑台运动可以改善单胺神经递质5-HT 和DA 水平来缓解大鼠焦虑样行为[35]。因此，深入研究5-HT 系统相关脑区对运动改善社会应激导致抑郁样情绪的神经机制具有重要意义。其机制是否受5-HT 在不同脑区整合的影响，也需要进一步的探究。

中脑皮层和边缘系统的神经递质异常是抑郁症的关键病理区域，尤其是VTA-NAc-mPFC 神经回路异常。VTA-NAcmPFC 神经回路也是脑内奖赏环路，运动改善抑郁样情绪，也可能是因为运动对于人类或者动物来说是一种奖赏，因为实践表明，运动能给人带来愉快的感觉。以往的研究表明，抑郁症通常伴有VTA 的DA 神经元功能障碍，使NAc/mPFC 脑区DA 浓度和代谢率降低[36]。抑郁症假说中涉及单胺类神经递质及其受体失调，但其机制目前仍不十分清楚，有可能抑郁症并不是简单的某一种神经递质在特定脑区活动变化，可能涉及向其他脑区投射并发挥作用。随着研究的进一步深入，科学家们开始提出抑郁症可能是因为神经环路的紊乱。从mPFC 的谷氨酸能神经元发出的兴奋性轴突末稍与NAc 多棘神经（MSNs）形成突触，NAc 接收来自VTA 的DA 能输入以及来自海马和基底外侧杏仁核谷氨酸能输入。VTA 不但接受来自 PFC 谷氨酸能轴突末稍,而且也接受来自NAc 的GABA 能输入。PFCNAc-VTA 环路在抑郁症发展中起关键作用[37]，这个环路失调可导致抑郁症。抑郁症可能是一种神经环路障碍疾病，其发病可源于不同的脑区。运动作为一种奖赏可能受中脑缘的奖赏通路的调控，而抑郁症也与奖赏通路息息相关，但两者关系的具体机制仍然需要进一步探究。

综上，不同社会应激模拟了人们由于社会挫败、拥挤和隔离等导致的抑郁症（图1）。原有的药物治疗、心理治疗等方式存在高成本、高复发率及高副作用的问题。因此，亟需寻找抑郁症治疗的新方法。运动作为一种低成本、易操作的身心健康促进行为，其对抑郁症防治效果得到了广泛认可。抑郁症的发病机制有很多假说，单胺神经递质学说受到广泛认可。运动改善抑郁症是否受单胺神经递质调控需要进一步探究。抑郁症假说中涉及单胺类神经递质及其受体失调，但抑郁症的治疗依然是难题，有可能抑郁症并不是简单的某一种神经递质在特定脑区活动变化，可能涉及向其他脑区投射并发挥作用。运动改善抑郁症的神经递质假说是否也涉及脑区整合需要进一步探究。

图1 单胺神经递质参与自主运动改善社会应激导致抑郁症样情绪