基于静电纺丝材料的军事皮肤创口敷料与电化学疗法

杨明衡,周闻昊,严志忠综述,高 涛审校

0 引 言

第二次世界大战后,世界局势进入了相对较为稳定的阶段,但仍有局部战争在世界各地发生,伴随着一些新型武器在其中出现。精确制导等技术的出现大大增加了战争中的伤亡情况,爆破碎片伤等肢体与表皮伤增多[1],且伤情复杂;烧伤与爆炸伤比例也明显增多,受伤面积增大;各类导弹碎片侵入更深入,在伤口形成的负压为细菌等提供了繁殖环境,增加感染风险[2]。 针对技术发展、战争形态的变化,应对当下创伤护理方面更高的要求,发展新型创口治疗手段具有重要意义。文章概述了静电纺丝与电化学疗法的相关研究进展,将两者有机结合,阐述其作为创新性疗法在军事皮肤创口治疗上的应用。

1 当下战创伤治疗常用敷料

1.1 战伤治疗中的传统敷料战伤敷料作为一种急救器材,在现代战场面对各类皮肤创口有着丰富的应用场景,主要功能为伤口止血、抑制感染、促进组织再生等。现代军事行动中常见的传统敷料有:①棉纱棉垫等棉制敷料。②聚乙烯海绵。柔软便携、吸湿透气,但止血效果一般,无法辅助伤口愈合。③具有多孔结构的泡沫敷料。对组织创面渗液吸收能力强,多孔结构为氧气与二氧化碳通过提供了孔道,避免创口厌氧菌的滋生。上述各类不同的传统敷料在实际应用中常通过相互组合以达到更好的急救效果,但仍然存在诸如感染率高,伤口封闭不严密,敷料机械强度不足无法充分保护伤口等问题[1]。

1.2新型静电纺丝敷料在伤口愈合研究中,多种生物活性材料均被广泛应用,如纳米银有优良的抑菌活性,壳聚糖在抑菌、止血、促进组织再生和减少疤痕形成方面都有显著作用,胶原蛋白在伤口愈合的各个阶段也都可以发挥重要作用:止血、促进细胞迁移和增殖等等。

近年来,静电纺丝由于具有良好的可调物理生物性等特性而在组织再生中有着良好应用。利用静电纺丝技术制作的纳米纤维伤口敷料具有纳米纤维网的结构形式,比表面积更大、孔隙率更高,能更好地模拟细胞外基质,支持细胞附着和增殖,从而能有效促进伤口愈合。同时静电纺丝纳米纤维膜上存在多孔小间隙,吸附能力强,可以促进止血[3]。因此,与纱布、泡沫、水凝胶等其他敷料相比,静电纺丝敷料具有一定的优势。

通过复合多种生物活性材料进行静电纺丝,制作较好性能的伤口敷料并探究新型静电纺丝复合伤口敷料对抑菌、组织再生的作用。

2 静电纺丝概述

2.1 静电纺丝的定义静电纺丝技术是指在强电场下将聚合物溶液进行纺织、加工,生产出纳米级直径的细丝的过程,通过制备含一定比例壳聚糖、胶原蛋白、聚环氧乙烷等多种材料的聚合物溶液,制备较好性能的静电纺丝纳米纤维敷料。

2.2静电纺丝的作用原理与特点静电纺丝敷料的纳米纤维网结构使其能更好地模拟细胞外基质,能有效促进伤口愈合。敷料上的多孔小隙可以促进创面止血。静电纺丝中的壳聚糖具有能够吸附菌体、促进血小板黏附与凝血反应的游离氨基基团,可促进伤口处形成较结实的血块,有利于快速终止大出血,且具备一定的抗氧化能力,有一定的消炎作用,有利于伤口愈合和防治感染[4]。

透明质酸是一种多存在于结缔组织中的糖胺聚糖物质,其在促进细胞增殖分化,从而加快伤口愈合等方面具有明显作用。Perng等[7]研究结果表明,多种与伤口愈合过程中的细胞增殖与迁移有关的受体能与短链透明质酸相互作用,促进了毛细血管的再生与恢复。同时透明质酸支架具有较强的止血作用,Stillaert等[6]临床研究显示,透明质酸衍生物敷料可以有效凝血,促进创伤愈合。除此之外,透明质酸还在伤口愈合阶段参与调节炎症介质的释放,缓解伤口炎症反应。

纤维蛋白材料使用纤维蛋白原、凝血酶等血浆蛋白组分复合制得,可在创面形成纤维蛋白凝块以达到止血和黏合创口的目的。由于纤维蛋白材料作为生物血液分离材料的特性,其生物相容性极佳,可完全被组织自然吸收,无需担心其会对伤口造成二次损伤。但由于纤维蛋白原的特性使其仅能在战地医院等环境进行使用,无法在战场携带[7]。

海藻酸盐是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古罗糖醛酸经过1,4-键合形成的海藻酸与多价阳离子(多为钙离子)在酸性环境下反应生产的凝胶,主要成分为海藻酸钠和海藻酸钙[8]。在使用中,可溶性钠盐被接触到血液后转化为阻滞血液流动的黏性物质;不溶性钙盐交联成网状结构,促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白等凝血反应,以实现凝血[9]。

3 静电纺丝治疗战创伤的应用

3.1 添加药物、细胞因子等的敷料此类敷药在纺丝液中添加了一些抗菌止血的药物,或者是一些细胞因子和生长因子,以用于促进伤口的愈合。吴倩倩等[10]采用静电纺丝技术,将盐酸恩诺沙星负载到聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride, PVDF)材料上,制作成纤维膜敷料,测试后发现当PVDF和盐酸恩诺沙星的质量分数分别为8%和15%时,纤维膜的持续抗菌时间最长、抗菌效果最好,能够用作伤口辅料。石锐等[11]采用5 wt%～20wt%的有机硅季铵盐(trimethoxysilylpropyl octadecyldimethyl ammonium chloride, QAS)改性的聚己内酯/明胶复合材料,通过静电纺丝技术制作出广谱抑菌的纳米纤维膜材料。其中15wt%和20wt%的QAS具有最佳的抑菌效果,而且不会引起细菌耐药,可以用于创口护理。也有研究表明,白及等中医药组分有良好的止血效果,采用静电纺丝技术,将白及提取物与纺丝液混合制备成纳米敷料有利于进一步提高止血效果,可能成为我军突破战场止血难关的关键[12-13]。

3.2银敷料银离子作为一种广谱抗菌剂,有较强的杀菌作用。以纳米银制作成的敷料能持续释放银离子,从而抑制伤口感染、促进愈合[14]。徐海涛等[15]通过静电纺丝技术,制备海藻酸钠/聚乙烯醇复合纳米纤维敷料,并在纺丝液中加入银复合物。测试后发现其有良好的力学性能、吸液能力强、抑菌率高、细胞毒性轻微,适合用于临床推广。

目前已经有一些产品用于军事领域。Silverlon是在尼龙纤维上通过合浸的方法,使银颗粒吸附在纤维表面制得的一种金属类敷料。它能有效遏制对抗生素有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和顽固细菌,抗菌谱广,且低过敏性,能减小疼痛和瘢痕,价格便宜[16]。

3.3高分子敷料包括天然高分子材料和合成高分子材料。一些天然高分子材料,如壳聚糖、海藻酸盐等本身具有止血、抗菌等功能,通过静电纺丝技术制作成敷料后,可以更好地发挥其优势[14]。张珠等[17]采用湿法纺丝和纱布织造工艺制备了新型海藻酸盐纱布,其血液相容性更好,细胞毒性更低,有促进伤口愈合的潜力。贾媛等[18]使用静电纺丝技术,制备具有良好的透气和吸液性能,而且能完全降解的己二酸二酰肼交联海藻酸钠纳米纤维膜,能有效遏制伤口发炎。

合成高分子材料往往与天然材料复合纺丝,一般用于改善天然高分子材料的相关性能[14]。韩超[19]将聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid, PLLA)与聚倍半硅氧烷(polysilsesquioxane, POSS)杂化,再借助静电纺丝技术制作出PLLA/POSS 复合纤维膜,在此基础上引入莫西沙星来抗菌,测试后发现其既可以促进成纤维细胞生长,也有良好的抑菌效果。

高分子敷料中,已经投入使用的有HemCon止血敷料和mRDH敷料等。HemCon的主要成分是壳多糖,此种绷带供军队战斗使用,甚至可以在极其恶劣的天气和复杂的地形中使用。它可使伤口形成结实的有黏附性血块,便于转运伤员。绷带可制成一定大小,以容易撕去的塑料膜为被衬层,可于数分钟内止住大出血。直至目前为止,HemCon绷带已发放了超过 13000条,在伊拉克和阿富汗等地被首先使用[16]。Bennett等[20]认为,大量的临床和动物实验已经证实了壳聚糖材料绷带的安全性。长期以来,美军特种部队以及一些北约军队已广泛使用壳聚糖止血敷料。此外,Degim等[21]开发出了一种包裹表皮生长因子的脂质体-壳聚糖凝胶,此凝胶可以促进表皮和组织再生,从而缩短痊愈时间。Pulat等[22]以乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂,以聚丙烯酰胺和壳聚糖为原料,合成了一种新型CS-PAAm水凝胶敷料,其对载有的药物具有缓释作用,可以维持数天的疗效。

所有肾小球疾病的共同最终途径是足细胞消失、肾小球硬化[15]。足细胞是终末分化的细胞，不能依赖于新细胞的补充，其凋亡是导致数量减少的主要因素[16-18]。足细胞的凋亡和缺失导致滤过屏障结构的破坏，从而引起蛋白尿的发生。研究表明足细胞损伤和丢失是肾小球疾病包括局灶阶段性肾小球硬化、糖尿病肾病（DN）、微小病变和膜性肾小球病发生和发展的关键因素[19]。保护足细胞，抑制其凋亡可能为治疗慢性肾病提供新的方向。

mRDH敷料是一种由静电纺丝技术开发的海藻酸盐敷料,无毒无害、可以被生物降解并与生物体兼容,同时具有很好的透氧性和吸水性,止血能力强[23]。伊拉克战争中美军曾使用mRDH敷料,发现其止血效果明显,但仍然存在一些缺点,如止血持续时间短、价格昂贵等。

4 电化学疗法概述

4.1 内源性微电流的概念在生物体和许多生物学过程中,包括胚胎方法、组织生长、伤口愈合都需要生物体的内源电场进行调节,一些神经、肌肉和腺体组织也需要内源电场对电信号进行传输。体内的内源性电场可通过离子、大分子的运输、膜电压调控生物学过程[24]。

4.2电化学疗法作用原理伤口愈合的敷料研究一直备受关注,各种疗法也在不断创新。但自从内源性微电流的发现启发人们利用外源电场能量来模仿内源电场伤口愈合机制促进伤口愈合,电疗走进了伤口愈合研究中,吸引了广泛关注。相关研究表明,对伤口进行电刺激在抑制细菌感染、促进组织再生和减缓疼痛上均有一定效果[25-26]。

使用外源电场能量来增强慢性伤口的愈合已经使用了几十年,它是基于内源性创伤的存在,这些内源性创伤被观察到在皮肤损伤后引导细胞迁移[27]。通过模仿内源电场的伤口愈合机制,电刺激能够促进皮肤生长[28]。内源性电场在哺乳动物发育和创伤愈合中的功能表征已经产生了一些重要的见解[29]。如文献所述:电刺激可以减少电极周围的水肿、抑制组织坏死、刺激肉芽生长、增加血流量、诱导表皮细胞迁移、吸收能定向刺激神经突生长的中性粒细胞、促进上皮增殖、提高细胞自噬水平[30],并刺激受体部位接受某些生长因子[28]。

5 静电纺丝在现代军事医学中的发展前景

5.1 由被动敷料向主动敷料发展传统的被动敷料透气性能较差,止血能力不足,虽有一定的吸湿和保护作用,但愈合过程中易黏连伤口,引起二次损伤。而主动止血材料中含有促进生理止血过程的材料。敷料中的活性成分主动参与凝血过程,生理止血反应被增强放大,在接触到出血部位时便能产生强力有效的止血作用[13]。

作为伤口敷料静纺纤维膜具备以下四种优势[27]:①静纺纤维膜含有纳米级纤维孔径,能阻止环境微生物渗透和细胞组织向内生长,同时有一定的止血能力;②静纺纤维膜空隙率的高互连性能够使伤口保持湿润,保证了细胞的呼吸和气体交换。③静纺纤维膜的比表面积较大,能显著提高止血速度,特别是采用纤维蛋白原为原料的超细纤维膜对伤口的止血性更加显著;④静纺纤维膜有良好的生物相容性。纤维母细胞可以很好地生长于静纺膜上,促进伤口愈合。另外,有研究表明,静电纺丝技术在神经修复方面也取得了一定进展[31-32]。

5.2电化学疗法结合敷料治疗伤口愈合由于电刺激和生物协同效应的积极作用,将电刺激与医用敷料相结合,一种新的皮肤伤口治疗策略也开始初露锋芒,一些电子敷料现在已被用于皮肤伤口。有研究通过使用纳米发电机技术,将机体的机械位移转换为微电流刺激,从而促进伤口愈合[25]。利用氧化还原反应原理,有研究人员设计了一种新型微电流敷料(microcurrent dressing, MCD)[26]。MCD产生稳定持久的电刺激,通过减少炎症持续时间和增加生长因子表达显著促进伤口愈合。因此,MCD可作为一种有前途的皮肤创面愈合生物材料装置。

6 展 望

因为现代战争中战伤的复杂性、严重性和作战环境的恶劣性,尽管敷料研究有了突破性进展,但目前的敷料还远不能满足现代战伤救治的需要。今后发展的战场敷料应该具有以下特点:较强的止血能力;较强的吸水性和透过氧气的能力;无毒无害,温和无刺激;能够缓解疼痛,防止感染,促进痊愈;价格低廉,便于使用;能够适用于全天候作战环境等[2]。

随着现代军事技术的发展和现代武器的应用,人们对治疗战创伤的要求也越来越高。特别是在国际形势动荡、世界出现百年未有之大变局的今天,如何进一步发展我国的战伤敷料,如何使敷料与现代战伤急救相适应,如何创新性地把平时创伤救治的敷料应用于战场,都是亟待解决的问题。提高我军战伤急救能力,需要广大军队医护人员的共同努力,降低伤残率,减少后遗畸形,为挽救更多战士的生命,仍需大家共同努力。