妊娠期女性人乳头瘤病毒感染与不良妊娠结局的关系*

符剑花，韩燕媚，黄河，陈才菊，吴晶梅

570102 海口，海口市妇女儿童医院/海口市妇幼保健院 产后康复科（符剑花、陈才菊、吴晶梅），医学遗传科（韩燕媚），妇产科（黄河）

人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）是一种球形DNA 病毒，对人类黏膜鳞状上皮和表皮易感染［1］，有性生活的育龄期女性的感染率高达80%［2］，分为高危型（high-risk HPV，HR-HPV）和低危型（low-risk HPV，LR-HPV），HR-HPV 持续感染会导致宫颈癌前病变、宫颈癌、口腔癌等癌症［3-4］。有调查研究显示［5-6］，非妊娠期女性的HPV 感染率要明显低于妊娠期女性，妊娠期女性由于激素水平的变化等导致机体处于细胞免疫功能受到抑制的特殊免疫状态下，身体抗感染能力降低，HPV 感染风险也大大增加［7-8］。近年来，随着育龄期女性HPV 感染率的上升以及人们对优生优育重视程度的不断提高，妊娠合并HPV 感染及与不良妊娠结局的关系成为临床关注的热点。因此，本研究对1 894 名孕妇的HPV 感染情况及妊娠结局进行回顾性分析，探讨是否感染HPV 对不良妊娠结局的影响，以期为预防不良妊娠结局的发生和癌症的防治提供相关参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020 年1 月至2022 年12 月在海口市妇女儿童医院/海口市妇幼保健院建卡的1 894 名孕妇作为研究对象。纳入标准：①在本院建卡产检，孕妇一般资料、孕期检查资料及妊娠结局资料完整；②分娩时孕周＞28 周的单胎妊娠；③行HPV 检测前的3 d 内无性生活，1 个月内无栓剂治疗史。排除标准：①妊娠合并症或并发症孕妇；②有习惯性流产、前置胎盘、瘢痕子宫、阴道出血等孕妇；③HPV感染、宫颈炎、宫颈上皮内瘤变孕妇或伴有其他病毒感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 HPV检测 在孕妇产检时取样，选择截石位，利用扩阴器充分暴露宫颈口，使用无菌生理盐水或消毒棉签拭去阴道过多分泌物，利用一次性无菌宫颈取样器在宫颈口与黏膜交界处即宫颈口内约1.0 cm～1.5 cm 处逆时针轻旋3～5 圈采集宫颈脱落细胞，保存转移宫颈细胞。采用广州和实生物技术有限公司生产的核酸提取试剂盒（批号：粤穗械备20140038 号）提取核酸、PCR 扩增，采用PCR-反向点杂交法进行HPV 核酸及基因分型检测，包括检测18 种高危亚型（HR-HPV 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82）和10 种低危亚 型（LR-HPV 6、11、40、42、43、44、54、61、81、83）。检测试剂盒由广州和实生物技术有限公司提供（生产许可证编号：粤食药监械生产许20142592 号）。

1.2.2 资料收集 回顾性收集孕妇的一般及孕产资料（包括：怀孕年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、孕前身高、体重、BMI、孕次、产次、分娩孕周等），妊娠结局资料［包括：分娩方式（经阴道分娩、剖宫产）、不良妊娠结局（包括：早产、产褥感染、产后出血、胎膜早破、新生儿呼吸窘迫、胎儿生长受限等）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计分析软件进行统计学分析和处理。对满足正态分布的定量资料采用均数±标准差进行统计描述，组间比较采用两独立样本的t检验；定性资料采用例数和率或百分比［n（%）］进行统计描述，组间比较采用χ2检验。采用多因素非条件Logistic 回归模型分析HPV 感染与不良妊娠发生的关系，并计算OR和95%CI。以P＜ 0.05 作为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入1 894 例有完整孕期检查及妊娠结局资料的单胎活产孕妇进行回顾性分析。孕妇怀孕年龄20～47 岁，平均年龄（29.75±5.24）岁；文化程度：初中及以下415 例（21.91%）、高中/中专378 例（19.96%）、大专及以上1 101 例（58.13%）；有吸烟史155 例（8.18%），有饮酒史39 例（2.06%），伴糖尿病67 例（3.54%），伴妊娠期糖尿病116 例（6.13%），伴妊娠期高血压190 例（10.03%）；孕前BMI（23.51±3.17）kg/m2；孕次1～5 次，平均（2.62±0.86）次；产次0～3 次，平均（1.49±0.58）次；分娩孕周（38.47±1.31）周。

2.2 HPV 感染情况及亚型分布

本研究纳入的1 894 例送检标本中，共检出HPV 阳性标本596 例，HPV 感染率为31.47%，其中单一感染、二重感染、多重感染354例、168例、74例，感染率分别为18.69%、8.87%、3.91%。

18 种HR-HPV 亚型和10 种LR-HPV 亚型均有检出，其中，单一HR-HPV 亚型感染和单一LR-HPV亚型感染例数278 例、76 例，感染率分别为14.68%、4.01%，单一HR-HPV 亚型感染率明显高于LRHPV 亚型感染率，差异有统计学意义（χ2= 127.148，P＜ 0.001）。

HR-HPV 总体检出率（单一、二重、多重感染）的前5 位基因亚型分别为HPV 16、52、56、58、18，感染率分别为5.02%、4.75%、2.27%、1.95%、1.80%；LR-HPV 总体检出率（单一、二重、多重感染）的前3 位分别为HPV 81、6、43，感染率分别为2.59%、1.21%、0.79%。各亚型检出情况见表1。

2.3 HPV 感染与不良妊娠结局的关系

HPV 感染组孕妇不良妊娠结局总体发生率（26.17%）明显高于未感染孕妇（5.47%），差异有统计学意义（χ2=165.981，P＜ 0.001）。感染组孕妇的早产、产后出血、胎膜早破、新生儿呼吸窘迫、胎儿生长受限的发生率明显高于未感染孕妇，差异均有统计学意义（P＜ 0.05；表2）。

表2 两组孕妇不良妊娠结局比较 ［n（%）］Table 2.Adverse Pregnancy Outcomes in Two Groups

2.4 HPV 感染对不良妊娠结局影响的多因素Logistic 回归分析

以是否发生不良妊娠结局作为因变量（发生不良妊娠结局：Y= 1，正常妊娠：Y= 0），以HPV 感染情况作为自变量，并纳入一般资料及孕产资料作为协变量，进行非条件多因素Logistic 回归分析，结果显示：孕妇感染HPV 是发生不良妊娠结局的独立危险因素（OR= 4.688），同时发现有吸烟史（OR= 2.737），伴妊娠期糖尿病（OR= 3.615），伴妊娠期高血压（OR= 3.177）也与孕妇发生不良妊娠结局独立相关（表3）。

表3 不良妊娠结局影响因素的Logistic 回归分析Table 3.Logistic Regression Analysis of Factors Influencing Adverse Pregnancy Outcomes

3 讨 论

HPV 感染作为一种常见的性传播疾病，其对皮肤黏膜鳞状上皮组织具有高度的亲和性，并根据其对肿瘤发生危险度的高低将其分为HR-HPV 和LRHPV 两大类基因亚型，其中HR-HPV 的持续感染可导致宫颈癌、口咽癌等多种头颈肿瘤及肛门生殖器肿瘤［9-10］。HPV 的感染与机体的免疫状况密切相关，妊娠期女性由于激素水平等的影响，机体免疫功能受到一定程度抑制，该时期更易发生HPV 感染［11-12］。妊娠期女性HPV 感染不仅增加母体各种宫颈病变及恶性肿瘤的发生风险，同时HPV 病毒还可以通过母婴传播的方式感染胎儿，增加胎膜早破、胎儿呼吸窘迫、产后出血、产褥感染等不良妊娠结局的发生风险［13］。因此，分析妊娠期女性HPV的感染情况、亚型分布及对不良妊娠结局的影响，以提高临床对HPV 感染孕妇的预警，加强妊娠期HPV 感染的干预及管理，可以为降低不良妊娠结局及母体恶性肿瘤的发生提供相关参考。

有研究显示［14-15］，妊娠期女性由于雌激素水平波动、阴道微生态改变及机体免疫力降低等原因，使得该时期HPV 感染率显著增加。本研究显示，妊娠期女生的HPV 感染率为31.47%，高于我国妊娠期妇女HPV 感染率25%［16］，与周静等［17］报道的浙江地区妊娠期女性HPV 感染率31.39%的结果接近。根据HPV 亚型感染的数量，可以分为单一型感染和二重、多重感染，本研究结果显示，单一亚型、二重、多重感染率分别为18.69%、8.87%、3.91%，大多数孕妇以单一亚型感染为主，二重感染次之。根据HPV 亚型与肿瘤发生危险度的大小，分为高危和低危亚型，本研究中单一HR-HPV 亚型感染率明显高于单一LR-HPV 亚型感染，差异有统计学意义。提示HR-HPV 相对于LR-HPV 亚型的高感染率，应当加强该部分孕妇的管理及干预措施，以降低宫颈鳞状上皮内变病变、宫颈癌等恶性肿瘤的发生风险。HPV 各亚型的总体检出率中，高危亚型HPV 16、52的感染率最高分别为5.02%、4.75%，这也与该两种亚型为中国人群高发亚型的分布特征一致［18］。

妊娠期感染HPV 会母婴垂直垂直传播的方式感染胎儿，继而引发各类不良妊娠结局。本研究中，HPV 感染孕妇不良妊娠结局的总发生率为26.17%，明显高于未感染孕妇的5.47%，感染组在的早产、产后出血、胎膜早破、新生儿呼吸窘迫、胎儿生长受限的发生上明显高于未感染孕妇，差异均有统计学意义。进一步的多因素Logistic 回归分析也显示，在控制吸烟史，伴妊娠期糖尿病，伴妊娠期高血压等协变量危险因素后，妊娠期感染HPV 发生不良妊娠结局的风险是未感染孕妇的4.688 倍，提示妊娠期感染HPV 是孕妇发生不良妊娠结局的独立危险因素。可能的原因包括［19-20］：①HPV 病毒可直接并损害侵犯胎膜细胞导致胎膜早破；②HPV 感染后，促进了内源性前列腺素的合成，导致相关蛋白酶的异常释放，进而影响细胞外基质释放的增加，最终导致宫颈完整性受到破坏。因此，提示临床上应针对备孕期、孕前及妊娠期女性积极进行HPV 防治知识的宣教及筛查工作，以降低妊娠期HPV 感染风险，从而有效降低不良妊娠结局及宫颈癌等恶性肿瘤的发生风险。

综上所述，妊娠期女性HPV 感染率较高，常见亚型包括HR-HPV 16、52 等；妊娠期HPV 感染会增加早产、胎膜早破等的发生风险，是孕妇发生不良妊娠结局的独立危险因素。应加强备孕期、孕前及妊娠期HPV 的宣教及筛查工作，以降低不良妊娠结局及恶性肿瘤的发生风险。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。